2016年，國家藥品監(jiān)管總局出臺(tái)《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》，將藥用輔料由單獨(dú)審批改為在審批藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批，標(biāo)志著藥用輔料的管理從批文時(shí)代進(jìn)入文檔管理時(shí)代，與國際藥用輔料管理制度接軌。

一方面國家對(duì)藥用輔料行業(yè)發(fā)展重視逐步提高。國務(wù)院發(fā)布《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，明確藥用輔料在藥品發(fā)展領(lǐng)域關(guān)鍵基礎(chǔ)性作用；2016年，國家工信部發(fā)布《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》，強(qiáng)調(diào)要支持新型藥用輔料的開發(fā)和應(yīng)用。另一方面，藥用輔料行業(yè)的監(jiān)管體系日漸規(guī)范?！吨袊幍洹罚?015年版）首次將藥用輔料單獨(dú)成冊(cè)，并增加《藥用輔料功能性指標(biāo)指導(dǎo)原則》，助推藥用輔料行業(yè)的規(guī)范發(fā)展；2016年，國家藥品監(jiān)管總局出臺(tái)《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》，將藥用輔料由單獨(dú)審批改為在審批藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批，標(biāo)志著藥用輔料的管理從批文時(shí)代進(jìn)入文檔管理時(shí)代，與國際藥用輔料管理制度接軌。

C6H15NO3 149.19
[102-71-6]
本品為2，2'，2"-氮川三乙醇，由環(huán)氧乙烷氨解并經(jīng)分離純化制得。按無水物計(jì)算，含總堿以C6H15NO3計(jì)應(yīng)為99.0%～103.0%。
【性狀】本品為無色至微黃色的黏稠澄清液體。
本品在水或乙醇中極易溶解，在二氯甲烷中溶解。
相對(duì)密度 本品的相對(duì)密度（通則0601）為1.120～1.130。
折光率 本品的折光率（通則0622）為1.482～1.485。
【鑒別】（1）取本品1ml，加硫酸銅試液0.3ml，顯藍(lán)色。再加氫氧化鈉試液2.5ml，加熱至沸，藍(lán)色仍不消失。
（2）取本品1ml，加氯化鈷試液0.3ml，應(yīng)顯暗紅色。
（3）取本品1ml置試管中，緩緩加熱，產(chǎn)生的氣體能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)。
（4）精密量取有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下供試品溶液1ml，置200ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。精密量取有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下對(duì)照品溶液（1）1ml，置200ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。照有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的色譜條件試驗(yàn)，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與三乙醇胺對(duì)照品溶液主峰保留時(shí)間一致。
【檢查】溶液的澄清度與顏色 取本品12g，置20ml量瓶中，加水稀釋至刻度，依法檢查（通則0901與通則0902），溶液應(yīng)澄清無色；如顯色，與橙黃色1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（通則0901）比較，不得更深。
有關(guān)物質(zhì) 取本品約10g，精密稱定，置100ml量瓶中，精密加內(nèi)標(biāo)溶液（取3-氨基丙醇約5g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻）1ml，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；取三乙醇胺對(duì)照品約1.0g，精密稱定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液（1）；另取單乙醇胺約1.0g、二乙醇胺約5.0g與三乙醇胺對(duì)照品約1.0g，各精密稱定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100ml量瓶中，精密加內(nèi)標(biāo)溶液1ml，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液（2）。照氣相色譜法（通則0521）試驗(yàn)，以（5%）二苯基-（95%）聚二甲基硅氧烷為固定相；起始溫度為60℃，以每分鐘30℃的速率升溫至230℃，維持10分鐘；進(jìn)樣口溫度為260℃，檢測器溫度為290℃。單乙醇胺峰與內(nèi)標(biāo)峰的分離度應(yīng)大于2.0。精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液（2）各1μl，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖；按內(nèi)標(biāo)法以峰面積比值計(jì)算，供試品溶液中單乙醇胺峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值不得大于對(duì)照品溶液（2）中單乙醇胺峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值（0.1%），供試品溶液中二乙醇胺峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值不得大于對(duì)照品溶液（2）中二乙醇胺峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值（0.5%），供試品溶液中其他雜質(zhì)峰面積的總和與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值不得大于對(duì)照品溶液（2）中主峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值10倍（1.0%），供試品溶液色譜圖中任何小于對(duì)照品溶液（2）中三乙醇胺主峰面積0.5倍的雜質(zhì)峰可忽略不計(jì)。
水分 取本品約1g，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分不得過1.0%。
熾灼殘?jiān)?不得過0.1%（通則0841）。
重金屬 取本品1.0g，加水20ml使溶解，依法檢查（通則0821第一法），含重金屬不得過百萬分之十。
【含量測定】取本品約1.2g，精密稱定，置250ml錐形瓶中，加新沸的冷水75ml，加甲基紅指示液0.3ml，用鹽酸滴定液（1mol/L）滴定至溶液顯微紅色并保持30秒不褪色。每1ml鹽酸滴定液（1mol/L）相當(dāng)于149.2mg的C6H15NO3。
【類別】藥用輔料，乳化劑和pH值調(diào)節(jié)劑等。
【貯藏】遮光，密封保存。

目前，我國規(guī)模較大的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)有湖南爾康制藥、山河藥輔、黃山膠囊、紅日制藥等，但四家企業(yè)在藥用輔料行業(yè)的市場份額不足5%。整體而言，國內(nèi)藥用輔料上下游產(chǎn)業(yè)鏈條銜接性差，尚未形成化工企業(yè)-輔料企業(yè)-制藥企業(yè)或化工企業(yè)-制藥企業(yè)的產(chǎn)業(yè)鏈銜接。

藥用輔料分為：
1. 注射劑：藥用輔料是抗氧化劑、助溶劑和等滲調(diào)節(jié)劑等；
2. 口服固體類制劑：藥用輔料是潤滑劑、填充劑、粘合劑和稀釋劑等；
3. 口服液體制劑：藥用輔料是分散劑、穩(wěn)定劑和助懸劑等；
4. 外用藥，藥用輔料是抗粘著劑、矯味劑、拋射劑等。
鑒別是區(qū)別真?zhèn)蔚闹匾?xiàng)目，鑒別方法應(yīng)具有區(qū)分力。目前，藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化的一個(gè)重要方面就是鑒別項(xiàng)的現(xiàn)代化。例如，幾乎每種脂肪酸輔料都采用了氣相色譜法測定脂肪酸組成，并作為鑒別的重要項(xiàng)目。檢查項(xiàng)包括對(duì)藥用輔料的一般特性、安全性、功能相關(guān)性檢查。藥用輔料的安全性檢查，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的來源、制法、降解情況，研究產(chǎn)品的純度、有關(guān)物質(zhì)和雜質(zhì)，并在此基礎(chǔ)上建立檢查項(xiàng)目、方法、限度。有關(guān)物質(zhì)往往是輔料必然存在的物質(zhì)總稱，例如不同的脂肪酸，在檢查項(xiàng)中應(yīng)檢查其脂肪酸組成，根據(jù)使用途徑和生產(chǎn)水平設(shè)定限度，例如油酸和油酸(供注射用)的脂肪酸組成就有不同的要求。雜質(zhì)的內(nèi)容關(guān)注污染和使假摻雜，農(nóng)藥殘留、生物毒素、金屬元素污染是其重要方面。以金屬元素為例，USP和ICH頒布了金屬元素的要求，USP廢止了藥用輔料的通則〈1232〉〈1233〉，頒布了具有強(qiáng)制性的通則〈232〉〈233〉，盡管ICH要求在關(guān)聯(lián)制劑中總體要求金屬元素的情況，但協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)中往往會(huì)有約定。出口歐洲的藥用輔料，往往要求對(duì)農(nóng)藥殘留和生物毒素進(jìn)行檢查，因此，企業(yè)的放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包含此內(nèi)容。
注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)是藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)在藥品行政管理部門登記的有效期標(biāo)準(zhǔn)(國際上為復(fù)測標(biāo)準(zhǔn))，是保證監(jiān)管機(jī)構(gòu)確認(rèn)其質(zhì)量的重要文件。不同企業(yè)的注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)可能有差別，一般情況下符合注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品均應(yīng)符合《中國藥典》現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。例如，不同供應(yīng)商的乳糖注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)有一定的差別，但一水乳糖必須符合《中國藥典》2015年版的乳糖標(biāo)準(zhǔn)。
供應(yīng)商和用戶的協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)是生產(chǎn)企業(yè)為滿足用戶需求定制的輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，往往在注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加了功能相關(guān)性指標(biāo)(FRCs)。功能相關(guān)性指標(biāo)近年來逐漸被各國藥典考慮收載，已經(jīng)成為藥用輔料的重要質(zhì)量指標(biāo)。藥輔同源的物質(zhì)作為藥用輔料時(shí)，可以修訂與確保制劑性能的功能相關(guān)性指標(biāo)。
藥用輔料企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是藥用輔料的放行標(biāo)準(zhǔn)，往往是特定輔料的最高標(biāo)準(zhǔn)。輔料生產(chǎn)企業(yè)通常會(huì)根據(jù)不同的用途、使用要求，針對(duì)同一輔料制定不同的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以滿足不同規(guī)格、不同級(jí)別的需求。
藥品監(jiān)管部門可以接觸到的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)往往是藥典標(biāo)準(zhǔn)和注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)。同一企業(yè)的同一品種如果因規(guī)格的物理特性變化其注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)可以采用同一標(biāo)準(zhǔn)，在標(biāo)示中增加分規(guī)格的FRCs的描述，對(duì)于不同級(jí)別注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)往往標(biāo)準(zhǔn)不同。
藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)涵
藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)謹(jǐn)性應(yīng)遵循深入研究、淺出標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)理念。
藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)由定義(來源、制法)、性狀、鑒別、檢查、含量測定、標(biāo)示、類別、貯藏等組成。來源、制法是確定藥用輔料的合法來源的重要方面。藥用輔料合成過程中，一般不得使用苯。
鑒別是區(qū)別真?zhèn)蔚闹匾?xiàng)目，鑒別方法應(yīng)具有區(qū)分力。目前，藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化的一個(gè)重要方面就是鑒別項(xiàng)的現(xiàn)代化。例如，幾乎每種脂肪酸輔料都采用了氣相色譜法測定脂肪酸組成，并作為鑒別的重要項(xiàng)目。檢查項(xiàng)包括對(duì)藥用輔料的一般特性、安全性、功能相關(guān)性檢查。藥用輔料的安全性檢查，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的來源、制法、降解情況，研究產(chǎn)品的純度、有關(guān)物質(zhì)和雜質(zhì)，并在此基礎(chǔ)上建立檢查項(xiàng)目、方法、限度。有關(guān)物質(zhì)往往是輔料必然存在的物質(zhì)總稱，例如不同的脂肪酸，在檢查項(xiàng)中應(yīng)檢查其脂肪酸組成，根據(jù)使用途徑和生產(chǎn)水平設(shè)定限度，例如油酸和油酸(供注射用)的脂肪酸組成就有不同的要求。雜質(zhì)的內(nèi)容關(guān)注污染和使假摻雜，農(nóng)藥殘留、生物毒素、金屬元素污染是其重要方面。以金屬元素為例，USP和ICH頒布了金屬元素的要求，USP廢止了藥用輔料的通則〈1232〉〈1233〉，頒布了具有強(qiáng)制性的通則〈232〉〈233〉，盡管ICH要求在關(guān)聯(lián)制劑中總體要求金屬元素的情況，但協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)中往往會(huì)有約定。出口歐洲的藥用輔料，往往要求對(duì)農(nóng)藥殘留和生物毒素進(jìn)行檢查，因此，企業(yè)的放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包含此內(nèi)容。


1、輔料是美國生產(chǎn)的，沒有在國內(nèi)注冊(cè)過，具體該如何操作?提交什么材料?多久可以獲得批文?
答:按照《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》(以下簡稱“公告”)(2016年第134號(hào))中第二條規(guī)定，在藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)對(duì)藥包材、藥用輔料實(shí)行關(guān)聯(lián)審評(píng)審批。也就是說，國家總局不再單獨(dú)受理藥用輔料的申報(bào)，只有使用該藥用輔料的藥品進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)時(shí)，按照“公告”中規(guī)定的實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)的藥用輔料范圍進(jìn)行審評(píng)審批，對(duì)于境內(nèi)上市或未上市制劑使用的藥用輔料，未獲得批準(zhǔn)證明文件或核準(zhǔn)編號(hào)的，應(yīng)按照“公告”第三條規(guī)定，對(duì)于符合申報(bào)要求的藥用輔料，應(yīng)按總局發(fā)布的“藥包材及藥用輔料申報(bào)資料要求”進(jìn)行資料填報(bào)，并按“公告”中藥包材、藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批程序(試行)進(jìn)行申報(bào)。藥品生產(chǎn)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后，關(guān)聯(lián)申報(bào)的藥用輔料不再核發(fā)批文，而是由總局藥審中心給予核準(zhǔn)編號(hào)。