注：①環(huán)境及功能與普通區(qū)隔離。
②取決于排風位置。
③取決于實驗室使用的試劑種類。
④如窗、閉路電視、雙向電話。
由表7可知，BSL-3和BSL-4實驗室要求房間有負壓的氣流流向，通風系統(tǒng)要有良好的氣流組織，排風需經高效過濾處理后排放。BSL-1實驗室沒有上述要求，而BSL-2實驗室希望可以做到房間保持負壓和具有良好的氣流組織，但并非嚴格要求。
根據上述規(guī)定，對于生物制品生產中用的減毒株以及基因重組菌株等均屬于四類病原微生物，所對應的生物安全防護等級為BSL-1，按照這個要求減毒疫苗的生產就可以利用回風。生物制品生產用的強毒株，如乙型腦炎病毒和檢驗用攻擊毒株狂犬病街毒屬于二類病原微生物，對應生物安全防護等級為BSL-3，此類產品不可利用回風，排風必須經過濾。對于大部分三類致病微生物，企業(yè)的慣例都是不利用回風，排風經過過濾。
經綜合考慮，本條規(guī)定了“三類(含三類)危害程度以上的病原體操作區(qū)空氣不應循環(huán)使用”。
1.2..5 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)應合理利用回風。但在藥品生產過程中，如固體物料的粉碎、稱量、配料、混合、制粒、壓片、包衣、灌裝等生產工序或房間，常會散發(fā)各種粉塵、有害物質等，為了防止通過空氣循環(huán)造成藥物的交叉污染，送入房間的空氣應全部排出。在固體物料的生產中，因許多生產工序均有粉塵散發(fā)，所以凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)需要較大新風比，甚至高達60％～70％，能耗很大。若能對空調回風中的粉塵等物質進行充分和有效地處理，使之不再造成交叉污染，利用回風也就成為可能。圖3為某固體制劑車間對回風中粉塵處理后利用的示例，由于減少了凈化空調的新風比，明顯降低了經常運行費用和初步投資費用。
圖3 空氣流程示意圖(帶回風處理)
如圖3所示回風經處理后利用的方案中，由于回風系統(tǒng)增加了中效和高效空氣過濾器，運行中雖節(jié)省了冷、熱負荷，但增加了更換過濾器的費用，也增加了系統(tǒng)的阻力，是否經濟合理，應做技術經濟比較而定。如工藝設備狀況差，操作中粉塵散發(fā)大，則空氣過濾器壽命很短，所增加的費用可能會超過直排風的運行費，所以要對工藝及設備的操作和運行情況進行綜合考慮，以確定采用回風利用方案是否經濟合理。
1.2.6 若將除塵器直接設在生產房間內，可能出現的問題是：噪聲大，對操作人員造成影響。進入除塵器的空氣在室內循環(huán)時，若濾袋有泄漏，上一批物料可能隨空氣回至室內而造成混藥。除塵器清灰時易污染房間地面及周圍環(huán)境。
所以單機除塵器應設置在靠近需除塵房間的單獨小機房內，并將除塵器排風接出，由于除塵器的啟閉將影響房間的風量、壓力平衡。因此，在工程設計上還要考慮當除塵器間歇工作時，為維持生產房間壓差應采取的措施。
當采用集中式除塵系統(tǒng)時，機房應靠近需除塵房間的，以盡可能地縮短管線。
在設計帶多個吸塵口和多根分支管的除塵系統(tǒng)時，應避免在水平除塵干管上垂直向下連接支管的做法。主要是為防止在系統(tǒng)啟停時，水平干管內粉塵墜落至設備或潔凈室而引起交叉污染的風險。排塵罩的設置應緊靠塵源，或與設備排塵風口直接連接，不應遠離發(fā)塵源。
當機房門開向醫(yī)藥潔凈室時，由于除塵器操作人員的進出要通過醫(yī)藥潔凈室，應向機房送入凈化空氣，滿足機房空氣潔凈級別的要求，溫度、濕度無嚴格要求。
1.2..7 本條為強制性條文。對除塵系統(tǒng)的防火防爆要求是根據現行國家標準《建筑設計防火規(guī)范》GB 50016和《爆炸危險環(huán)境電力裝置設計規(guī)范》GB 50058的有關規(guī)定，并結合藥品生產的具體情況而制定。
1.2.8 本條為強制性條文。與生產安全和環(huán)境衛(wèi)生有關的醫(yī)藥潔凈室排風系統(tǒng)，應按照現行國家標準相關規(guī)定執(zhí)行。
1 甲類、乙類生產區(qū)域的排風系統(tǒng)，其輸送的介質具有危險性，與危險氣體接觸的閥門、風管及設備應設置相應的防爆、防靜電接地等放火防爆措施，具體做法可參照現行國家標準《工業(yè)建筑供暖通風與空氣調節(jié)設計規(guī)范》GB 50019-2015，第6．9節(jié)“放火與防爆”中的相應條款。
2 排放進入大氣的含塵或有害等污染氣體應符合國家或地方現行排放標準規(guī)定，不滿足時，應采取相應的綜合處理措施使排放達到現行國家或地方“大氣污染物綜合排放標準”的要求，排放濃度及排放總量是我國污染排放控制的兩項指標，均不能違反。

無菌藥品是關系國計民生的特殊商品，《藥品生產質量管理規(guī)范》2010修訂版(Good manufacturing practice，GMP)于2011年3月1日起正式頒布實施，對無菌藥品生產過程控制提出了更為嚴格的要求，“應當限度的降低微生物、各種微粒和熱原的污染”，且“產品的無菌或其他質量特性絕不能只依賴于任何形式的終處理或成品檢驗(包括無菌檢查)”。因此，了解無菌藥品生產過程中的微生物負載情況，即微生物的種類和分布情況，建立無菌藥品生產過程中微生物污染溯源分析的有效方法具有極其重要的現實意義。
材料與方法
材料
培養(yǎng)基
硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基、改良馬丁液體培養(yǎng)基、胰酪胨大豆肉湯液體培養(yǎng)基、營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)皿、玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)皿、胰酪大豆胨瓊脂(TSA)培養(yǎng)皿、TSA(加中和劑)接觸碟， 來源于成都生物制品研究所有限責任公司培養(yǎng)基室。
陽性對照
試驗菌株[CMCC(B)26003]金葡萄球菌。
儀器
默克MAS100 NT浮游菌檢測儀，Millipore Microfil微生物限度儀，無菌檢查電腦集菌儀，B×41光學成像顯微鏡，VITEK2 Compact全自動微生物鑒定儀，電熱恒溫培養(yǎng)箱，生物安全柜。
主要試劑及耗材
滅菌0.1%蛋白胨溶液、pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液，自配；革蘭染色液，法國生物梅里埃公司；GN 鑒定卡、GP鑒定卡、BCL 鑒定卡、YST 鑒定卡，法國生物梅里埃公司。
方法
潔凈室環(huán)境及人員監(jiān)測
對乙型腦炎減毒活疫苗生產操作潔凈室進行浮游菌、沉降菌和設施設備及人員表面微生物動態(tài)檢測，C級(含局部層流) 每周一次，D級每月一次。表面微生物測試: 采用接觸碟法，即TSA(加中和劑)培養(yǎng)基充滿碟子并形成圓弧頂，取樣面積為 25 cm2，取樣時打開碟蓋，無菌培養(yǎng)基表面與取樣面直接接觸，均勻按壓接觸碟底板10s左右，確保培養(yǎng)基表面與取樣點表面均勻充分接觸，再蓋上碟蓋。然后將采樣后平皿先倒置于20～25℃恒溫培養(yǎng)箱(室)中培養(yǎng)3d進行菌落計數，再倒置于30～35℃恒溫培養(yǎng)箱(室)中培養(yǎng)2～3d進行菌落計數并判定結果。
微生物限度
對乙型腦炎減毒活疫苗生產車間注射用水和純化水系統(tǒng)水點每周取樣一次，并使用 Millipore Microfil微生物限度儀進行檢測。
無菌檢查
對2012年度生產的乙型腦炎減毒活疫苗所有批次中間產品使用薄膜過濾法進行無菌檢查。
菌型分析
采用菌落形態(tài)特征觀察、革蘭染色鏡檢以及使用VITEK2 Compact全自動微生物鑒定儀對 2012 年度以上3項所獲的微生物進行鑒定分析。
結果
潔凈室環(huán)境及人員
2012年1月至12月潔凈區(qū)環(huán)境微生物檢測包括浮游菌、沉降菌、設施設備及人員表面微生物檢測，

醫(yī)藥無菌車間凈化裝修標準 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)
1.2.1 醫(yī)藥潔凈室空氣凈化處理應根據空氣潔凈度級別要求合理選用空氣過濾器。
1.2.2 空氣過濾器的選用和布置方式應符合下列規(guī)定：
1 中效空氣過濾器宜集中設置在凈化空氣處理機組的正壓段。
2 高效空氣過濾器宜設置在凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的末端。服務于無菌藥品生產的凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)空氣過濾器應設置在系統(tǒng)的末端。
3 在回風和排風系統(tǒng)中，高效空氣過濾器及作為預過濾的中效過濾器應設置在系統(tǒng)的負壓段。
4 空氣過濾器應按小于或等于額定風量選用。
5 設置在同一醫(yī)藥潔凈室內的高效過濾器運行時的阻力和效率宜相近。
6 高效過濾器的安裝位置與方式應密封、可靠，易于檢漏和更換。
1.2.3 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的設置應符合下列規(guī)定：
1 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)與一般空氣調節(jié)系統(tǒng)應分開設置；
2 無菌與非無菌生產區(qū)的凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)應分開設置；
3 含有可燃、易爆或有害物質的生產區(qū)應獨立設置；
4 運行班次或使用時間不同時宜分開設置；
5 對溫度、濕度參數控制要求差別大時宜分開設置。
1.2.4 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)在下列生產場所中的空氣不應循環(huán)使用：
1 生產中使用有機溶媒，且因氣體積聚可構成爆炸或火災危險的工序；
2 三類(含三類)危害程度以上病原體操作區(qū)；
3 生產區(qū)。
1.2.5 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)設計應合理利用回風。但下列生產場所的空氣不應循環(huán)使用：
1 生產過程中散發(fā)粉塵的工序，當空氣經處理仍不能避免交叉污染時；
2 生產過程中產生有害物質、異味、大量熱濕或揮發(fā)性氣體的工序。
1.2.6 生產過程中散發(fā)粉塵較集中的設備或區(qū)域應設置除塵設施。采用單機除塵時，除塵器應設置在靠近發(fā)塵點的機房內；機房門向醫(yī)藥潔凈室方向開啟的，機房內環(huán)境要求應與醫(yī)藥潔凈室相同。間歇使用的除塵系統(tǒng)，應有防止醫(yī)藥潔凈室壓差變化的措施。
1.2.7 凈化含有爆炸危險性粉塵的除塵系統(tǒng)，應采用有泄爆和防靜電裝置的防爆除塵器。防爆除塵器應設置在排塵系統(tǒng)的負壓段，并應設置在獨立的機房內或室外。
1.2.8 醫(yī)藥潔凈室的排風系統(tǒng)應符合下列規(guī)定：
1 對于甲類、乙類生產區(qū)的排風系統(tǒng)，應采取防火、防爆措施；
2 當廢氣中有害物濃度超過國家或地方排放標準時，廢氣排入大氣前應采取處理措施；
3 特殊性質藥品生產區(qū)的排風系統(tǒng)應符合本標準第9．6．2條的規(guī)定。
1.2.9 醫(yī)藥潔凈室的排風系統(tǒng)尚應符合下列規(guī)定：
1 應采取防止室外氣體倒灌的措施；
2 對含有水蒸氣和凝結性物質的排風系統(tǒng)，應設置坡度及排放口。
1.2.10 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)應為醫(yī)藥潔凈室的消毒滅菌提供必要的手段和設施。當醫(yī)藥潔凈室的消毒滅菌方式需利用凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)作為通風設施時，應配置相應的消毒排風設施。
1.2.11 不同凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的排風系統(tǒng)、散發(fā)粉塵或有害氣體區(qū)域的排風系統(tǒng)宜單獨設置。
1.2.12 下列情況的排風系統(tǒng)應單獨設置：
1 排放介質毒性為《職業(yè)性接觸毒物危害程度分級》中規(guī)定的中度危害以上的區(qū)域；
2 排放介質混合后會加劇腐蝕、增加毒性、產生燃燒和爆炸危險性或發(fā)生交叉污染的區(qū)域；
3 排放可燃、易爆介質的甲類、乙類生產區(qū)域。
1.2.13 人員凈化用室應送入與醫(yī)藥潔凈室凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)相同的潔凈空氣。人員凈化用室應符合下列規(guī)定：
1 人員凈化用室之間應保持合理的壓差梯度。除有特殊要求外，應確保氣流從潔凈區(qū)經人員凈化用室流向非潔凈區(qū)的空氣流向。
2 人員凈化用室后段靜態(tài)級別應與其相應潔凈區(qū)的級別相同。前段應有適當的潔凈級別，換鞋和更換外衣可以設在清潔區(qū)。
3 人員凈化用室應有足夠的換氣量。
4 特殊性質藥品生產區(qū)，為阻斷生產區(qū)空氣外泄，人員凈化用室中應按需要設置正壓或負壓氣鎖。

GMP無菌車間凈化裝修方案
3.5 送風量、排風量、回風量、新風量設計
送風量應滿足以下三個要求，并取三者大值。
（1）室內潔凈度。
（2）室內溫濕度。
（3）室內供給的新風量。
為簡化計算，送風量采用推薦值估算。根據《潔凈廠房設計規(guī)范》、《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》，如表 2 所示。
后，校核系統(tǒng)、房間的風量：系統(tǒng)送風量＝系統(tǒng)新風量＋系統(tǒng)回風量＝系統(tǒng)回風量＋系統(tǒng)排風量；房間送風量＝房間回風量＋房間排風量。
3.6 負荷計算
根據《潔凈廠房設計規(guī)范》，潔凈室設計溫濕度如表 3。
表 3 潔凈室溫濕度
溫度（℃） 相對濕度（%）
22 ± 2 45 ~ 65
3.6.1 冷負荷
（1）采用不穩(wěn)態(tài)法逐一計算每一個系統(tǒng)每一時刻的冷負荷，確定綜合值。
（2）根據系統(tǒng)風量計算每一個空調系統(tǒng)的制冷量。
（3）校核：系統(tǒng)風量計算的制冷量應大于或等于不穩(wěn)態(tài)法算的綜合值。
3.6.2 熱負荷
（1）采用穩(wěn)態(tài)法逐一計算每一個系統(tǒng)的熱負荷。
（2）根據系統(tǒng)風量計算每一個空調系統(tǒng)的制熱量。
（3）校核：系統(tǒng)風量計算的制熱量應大于或等于穩(wěn)態(tài)法計算的熱負荷。
3.6.3 加濕量
根據系統(tǒng)風量計算每一個空調系統(tǒng)的加濕量。
3.7 材料選擇
潔凈室空調系統(tǒng)的材料應具有耐腐蝕、使用壽命長、性能穩(wěn)定、不產塵屑的特點。故風管采用熱鍍鋅鋼板制作，閥門采用碳鋼噴塑，風口采用冷軋鋼板噴塑，空調箱外壁采用彩鋼板，內壁采用不銹鋼。
4 節(jié)能設計
4.1 原車間因使用多年，存在房間氣密性差、保溫、隔熱性不佳、空調設備結露、A 區(qū)面積過大等問題，造成能耗較大。改造后從以下幾方面考慮節(jié)能，見表 4、表 5。
5 消毒設計
消毒設計目前潔凈的消毒有臭氧消毒、甲醛消毒、過氧化氫消毒。臭氧消毒有消毒時間短、無殘留、無腐蝕的特點。甲醛消毒有殺菌普廣、穩(wěn)定、有腐蝕性的特點。過氧化氫消毒有消毒時間短、無殘留、環(huán)境影響小的特點。經過驗證，采用甲醛消毒作為車間的消毒劑。消毒時，將甲醛置于不銹鋼容器內，加入，將空氣溫度升至 30℃以上，循環(huán) 30 min，然后關閉空調機組，悶消 8h 后開啟排風機。具體做法是在總回風管上設消毒旁通管路、電動風閥連接至排風機。正常運行時，消毒旁通管路上的電動風閥關閉。消毒時，關閉新風電動閥、排風電動閥、排風機。消毒完畢后，開啟消毒旁通管路上的電動風閥、排風機、新風閥，將甲醛排除干凈。
6 總結
隨著人們生活水平的提高，對藥品監(jiān)管以及藥品生產車間也提出了更高的要求。無菌藥品生產車間有潔凈度高、能耗高的特點。本次改造結合了無菌藥品的特點、車間環(huán)境、管理要求等多方面因素，即解決了改造前存在的問題，又滿足了用戶使用要求，同時也符合生產質量管理規(guī)范（GMP）。