無菌凍干制劑 智能醫(yī)藥工廠裝修凈化設(shè)計(jì)
本文為讀者詳細(xì)介紹了楚天科技3D打印智慧醫(yī)藥工廠模型——此方案應(yīng)用到L型入墻式設(shè)計(jì)、隔離系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)空間利用率，車間占地面積小，運(yùn)行成本。
2015年5月19日，經(jīng)簽批，中國印發(fā)《中國制造2025》，部署全面推進(jìn)實(shí)施制造強(qiáng)國戰(zhàn)略。報告明確智能制造是未來制造業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)方向。利用自動化與信息化技術(shù)，通過兩化深度融合來促進(jìn)制藥業(yè)的升級換代，構(gòu)建智慧醫(yī)藥工廠，實(shí)現(xiàn)智能生產(chǎn)，保障生產(chǎn)合規(guī)性的同時提升生產(chǎn)效率，實(shí)現(xiàn)精益生產(chǎn)。
項(xiàng)目概述
此方案應(yīng)用到L型入墻式設(shè)計(jì)、隔離系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)空間利用率，車間占地面積小，運(yùn)行成本。此方案配置全自動化生產(chǎn)設(shè)備，全自動包裝線與物流系統(tǒng)、機(jī)器人集成技術(shù)、自動立體庫及信息化系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)智能化及人員少化，提高生產(chǎn)效率。為避免、物流交叉，此方案整個規(guī)劃設(shè)計(jì)人物流為獨(dú)立分區(qū)域集中設(shè)置，便于實(shí)現(xiàn)物流的全自動集成配送。整個方案的設(shè)計(jì)具有良好的可參觀性、可擴(kuò)展性及前瞻性。
本項(xiàng)目主要生產(chǎn)劑型為抗藥無菌凍干制劑，西林瓶、丁基膠塞和鋁蓋密封封口的包裝。根據(jù)產(chǎn)品的劑型及工藝的要求，采用除菌過濾、無菌灌裝工藝生產(chǎn)，生產(chǎn)區(qū)域按照封閉系統(tǒng)設(shè)計(jì)，高風(fēng)險的灌裝、半壓塞、凍干進(jìn)出料、軋蓋均配置ISOLATOR無菌隔離器。
如何建設(shè)智能化工廠
嚴(yán)格的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)
設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)按2010版中國GMP和EU GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，兼顧FDA和歐盟的GMP要求，整個生產(chǎn)線中的高風(fēng)險工藝操作，設(shè)計(jì)在目前背景環(huán)境要求的隔離器內(nèi)進(jìn)行，隔離器設(shè)計(jì)的工藝設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，擬按照GMP規(guī)范附錄1隔離器的如下要求執(zhí)行：2010版GMP附錄1第十四條規(guī)定，高污染風(fēng)險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級潔凈區(qū)。
其他工藝操作環(huán)境設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)按照附錄1第十三條中藥品生產(chǎn)操作環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行：設(shè)計(jì)滿足2010 版 GMP《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》和《確認(rèn)與驗(yàn)證》兩個附錄配套文件的要求。

制藥廠無菌車間裝修案例報價
其他工藝操作環(huán)境設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)按照附錄1第十三條中藥品生產(chǎn)操作環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行：設(shè)計(jì)滿足2010 版 GMP《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》和《確認(rèn)與驗(yàn)證》兩個附錄配套文件的要求。
合理的項(xiàng)目規(guī)劃
建筑物內(nèi)一層整體規(guī)劃為兩個生產(chǎn)車間（面積約3 500 m2），一期為一個抗藥凍干制劑生產(chǎn)車間，二期為預(yù)留擴(kuò)展車間，作為第二期市場擴(kuò)張產(chǎn)能發(fā)展的預(yù)留。二層整體規(guī)劃布置為公用工程，包括制藥用水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、空壓系統(tǒng)等。
生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)的關(guān)鍵要求
（1）工藝流程與潔凈度級別
通過ISOLATOR無菌隔離器技術(shù)的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)將灌裝加塞、進(jìn)出箱等區(qū)域潔凈度級別由B級降至C級，在滿足無菌/毒性產(chǎn)品各種等級無菌/安全要求的同時，降低項(xiàng)目前期的凈化建造成本與后期的生產(chǎn)運(yùn)行成本。
（2）主要工藝設(shè)備選型
清洗滅菌系統(tǒng)配置：一臺臥式膠塞清洗機(jī)、一臺立式鋁蓋清洗機(jī)、一臺滅菌柜及配套的隔離器。
配液系統(tǒng)配置：主要由投料隔離器、濃配罐、稀配罐、儲罐、CIP站及自控系統(tǒng)組成。
生產(chǎn)線配置：一條L型洗烘灌軋聯(lián)動線+兩臺凍干機(jī)及固定式自動進(jìn)出料系統(tǒng)+一臺外壁清洗機(jī)+配套的ISOLATOR無菌隔離器。
后續(xù)檢測、包裝設(shè)備配置：一臺自動燈檢機(jī)+一臺貼標(biāo)機(jī)+一臺全自動裝盒機(jī)+一臺三維裹包機(jī)+一臺全自動開箱、裝箱、封箱、捆扎及碼垛一體機(jī)。
自動物流系統(tǒng)：智能機(jī)器人上瓶系統(tǒng)、自動快速升降物流門、AGV、RGV及配套的輸送裝置。
倉庫：全自動高架立體庫
（3）、物流流向
人員和物料的進(jìn)出采用定向流動，并物流設(shè)置為相對獨(dú)立的通道，配置RGV、AGV小車及全自動物流輸送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了物料從庫房至生產(chǎn)區(qū)域的自動輸送及銜接；有效的避免了人、物流的交叉，減少人員、產(chǎn)品暴露到不適當(dāng)潔凈環(huán)境中帶來的污染風(fēng)險；
不同潔凈級別潔凈區(qū)域之間，使用帶潔凈空氣控制氣流方向的梯度式氣鎖室或自動傳遞柜，進(jìn)行、物流控制并對不同潔凈/無菌區(qū)域進(jìn)行連接和有效隔離。
隔離器與灌裝機(jī)、自動進(jìn)出料系統(tǒng)及軋蓋機(jī)的配套應(yīng)用
（4）物料的傳送方式
物料輸送采用自動化無人操作方式進(jìn)入，以排除人工操作潛在的質(zhì)量風(fēng)險。
西林瓶、膠塞、鋁蓋、原輔料及外包裝材料的輸送方式:來自庫房的物料，首先采用RGV小車轉(zhuǎn)運(yùn)至生產(chǎn)區(qū)域的物流通道，然后移交至AGV小車上，AGV小車將物料自動轉(zhuǎn)運(yùn)至對應(yīng)的物流入口，再利用自動物流輸送系統(tǒng)將物流輸送至對應(yīng)的功能間。實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)前物料的自動配送。
西林瓶的脫包及上料:配置西林瓶智能機(jī)器人自動脫包及上料系統(tǒng)，利用機(jī)器人技術(shù)實(shí)現(xiàn)內(nèi)包材西林瓶的自動上瓶、去塑料包裝膜與紙托，并通過輸送系統(tǒng)自動輸送至洗瓶機(jī)的進(jìn)瓶工位，解決了現(xiàn)階段國內(nèi)所有制藥企業(yè)此工位需由人工操作來完成的現(xiàn)狀。
膠塞(鋁蓋)處理與輸送方式: 鋁蓋采用真空脈動、氣液雙相流可控懸浮清洗技術(shù)，相比傳統(tǒng)臥式膠塞（鋁蓋）清洗機(jī)，其清洗一次合格率提高16%~30%，能耗節(jié)約50%，效率提高約30%~50%。滿載總周期縮短1~2個小時；清洗后含水量監(jiān)測數(shù)據(jù)達(dá)到萬分之五以下；清洗時不會對膠塞產(chǎn)生攪拌摩擦，清洗后膠塞無變形、掉屑、粘接、老化現(xiàn)象；鋁蓋清洗后無碰撞變形，達(dá)到國際水平。鋁蓋的轉(zhuǎn)運(yùn)采用先進(jìn)的RTP無菌閥門技術(shù)的全密閉無菌轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，完全解決了人為操作帶來對產(chǎn)品污染的可能，大大提高了產(chǎn)品的無菌保證水平。
藥液的輸送方式：藥液灌裝時，由密閉的不銹鋼管道壓力輸送至灌裝機(jī)，經(jīng) 0.22 μm除菌過濾器終端二次過濾后，注入西林瓶內(nèi)。配液間設(shè)計(jì)盡可能的靠近灌裝間，實(shí)現(xiàn)藥液管路距離短，藥液殘余少。
成品的輸送方式：產(chǎn)品裝箱、碼垛完成后，采用自動物流輸送統(tǒng)輸送至RGV小車上，RCV小車將產(chǎn)品轉(zhuǎn)運(yùn)至全自動立體高架庫，實(shí)現(xiàn)成品的自動入庫。
清洗與滅菌：ISOLATOR無菌隔離器系統(tǒng)內(nèi)部配置清洗水及VHP發(fā)生器，實(shí)現(xiàn)對隔離器內(nèi)部的清潔及滅菌。灌裝加塞及的灌裝系統(tǒng)配置在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP) 功能，具體包括與藥液直接接觸的灌裝泵、管路、灌針等。工、器具滅菌后的轉(zhuǎn)移方式通過 RTP 接口連接將器具轉(zhuǎn)移至隔離器內(nèi)，以保證隔離器內(nèi)使用器具的無菌性。
（5）可參觀性
生產(chǎn)區(qū)域周圍設(shè)置有足夠?qū)挾?、良好采光的環(huán)形參觀走廊，既能夠滿足生產(chǎn)工藝流程布置順暢與日常管理，又能突出宣傳性和可參觀性的要求。
（6）可擴(kuò)展性
預(yù)留擴(kuò)展車間，滿足第二期市場擴(kuò)張產(chǎn)能發(fā)展的需求；整個車間采用模塊化可復(fù)制試設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)二期車間可快速的完成建設(shè)及投產(chǎn)，縮短產(chǎn)品上市時間。物流通道及物流輸送系統(tǒng)充分考慮到資源的共用，實(shí)現(xiàn)同時滿足一期、二期車間物料輸送的要求，限度的提高設(shè)備利用率與生產(chǎn)效率，使成本處于合理而較低的狀態(tài)。

無菌藥品制作車間 裝修凈化
中間產(chǎn)品無菌檢查陽性結(jié)果及溯源分析舉例
2012年度共收檢乙型腦炎減毒活疫苗中間產(chǎn)品無菌檢查1731批次，其中陽性結(jié)果35 批次，占2.02% 。經(jīng)分離純化培養(yǎng)和菌型鑒別分析，主要存在里拉/藤黃微球菌、蠟樣芽胞及奇異變形菌等，舉例溯源分析如下:
①里拉 /藤黃微球菌檢出3例。里拉/藤黃微球菌為潔凈區(qū)環(huán)境及人員監(jiān)測主要菌群，而在水系統(tǒng)樣品中并未檢出，故推斷為操作過程中經(jīng)環(huán)境帶入；
②蠟樣芽胞檢出3例。蠟樣芽胞在水系統(tǒng)中全年僅檢出1次，而在環(huán)境監(jiān)測中檢出83次(占11.05%)。蠟樣芽胞的生長溫度范圍為20～45℃，10℃以下生長緩慢或不生長，50℃時不生長，在100℃下加熱20min即被破壞。而所有的工藝用水均經(jīng)過高壓滅菌(121℃，30min)處理。因此推斷，蠟樣芽胞應(yīng)仍為操作過程中經(jīng)環(huán)境帶入；
③奇異變形檢出4例，由于截止目前潔凈區(qū)環(huán)境及人員和水系統(tǒng)微生物數(shù)據(jù)庫中均未曾檢出此類菌，故排查分析只可能是工藝操作本身引入。據(jù)查閱資料，奇異變形一般廣泛存在于水、土壤的有機(jī)物以及人和動物的腸道。故根據(jù)工藝操作特點(diǎn)進(jìn)行推測，很可能來自無特定病原體(Specific pathogen free，SPF)級實(shí)驗(yàn)地鼠取腎操作工藝。故對此批工藝剩留的末次腎塊洗滌液取樣進(jìn)行無菌檢查檢測，證實(shí)為SPF地鼠取腎操作不慎帶入。
討論
從菌型分析結(jié)果統(tǒng)計(jì)可知，該潔凈區(qū)環(huán)境和人員主要存在革蘭陽性球菌如里拉/藤黃微球菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌等，共占78.56% 以上，其次為蠟樣芽胞和少量的庫克菌及霉菌等。另外，對于霉菌從檢測時間和空間上看，主要集中出現(xiàn)在春、夏季節(jié)，潔凈區(qū)較潮濕的精洗場和細(xì)胞水浴加溫潔凈室。因此宜在春、夏季節(jié)加強(qiáng)工藝濕度較大潔凈室霉菌的消殺處理。
封閉的注射用水(80℃保溫循環(huán))和純化水(20℃保溫循環(huán))管道環(huán)境條件較差，檢出的微生物種類和數(shù)量均較少，經(jīng)鑒別分析主要存在少動鞘氨醇單胞菌、皮氏羅爾斯頓菌等革蘭陰性菌以及芽胞等。
溯源分析舉例表明，根據(jù)初步建立的微生物數(shù)據(jù)庫以及中間產(chǎn)品無菌檢查陽性菌型分析結(jié)果可以比較明確地確定產(chǎn)品污染的來源，2012 年乙型腦炎減毒活疫苗中間產(chǎn)品無菌試驗(yàn)陽性結(jié)果，主要為操作過程中經(jīng)環(huán)境偶然帶入以及地鼠取腎操作不慎帶入。
雖然該中間產(chǎn)品并不是無菌工藝操作(半成品配制時需經(jīng)0.22μm薄膜過濾)，但盡量控制本底污染對于實(shí)施GMP控制具有積極的意義。奇異變形全年檢出4例，且無菌檢查時均能在觀察結(jié)果前2～3d就發(fā)現(xiàn)樣品染菌(無菌檢查孵放要求是培養(yǎng)14d)，相關(guān)批次單一收獲物均報廢處理。從無菌風(fēng)險和生產(chǎn)成本來看，該產(chǎn)品工藝中取腎操作是需關(guān)注的重點(diǎn)，可通過加強(qiáng)員工現(xiàn)場操作培訓(xùn)和考核以及進(jìn)一步優(yōu)化該步工藝操作等實(shí)現(xiàn)。
另外，2012年中間產(chǎn)品無菌檢查陽性結(jié)果還檢出放射根菌、苛養(yǎng)顆粒鏈菌、斯氏普羅威登斯菌等少數(shù)微生物種類，全年各僅檢出一例，且暫未在建立的潔凈區(qū)微生物數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)，目前還無法確切地追溯其來源。
由于全面開展菌型分析工作僅一年多時間，且乙型腦炎減毒活疫苗工藝較為復(fù)雜，涉及到SPF 地鼠操作，今后將根據(jù)工藝特點(diǎn)建立SPF地鼠如腸道、皮毛等部位的微生物基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫，以完善來源追溯途徑，進(jìn)一步指導(dǎo)提高GMP操作水平。

醫(yī)藥無菌車間——醫(yī)療潔凈板項(xiàng)目工程案例
項(xiàng)目名稱：濟(jì)南瑞康醫(yī)藥無菌車間
應(yīng)用板材：醫(yī)療潔凈板
應(yīng)用系統(tǒng)：直接粘貼
施工時間：2017年6月
簡 介：濟(jì)南瑞康醫(yī)藥有限公司位于 臨港經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)機(jī)場路東側(cè)，是瑞康醫(yī)藥股份全資子公司。無菌車間裝修項(xiàng)目使用墻冠UV氟碳醫(yī)療潔凈板共計(jì)2000㎡。
醫(yī)療潔凈板特性
1.防火
醫(yī)療潔凈板用特種硅酸鈣板作為基板，燃燒性能達(dá)到GB8624A1級標(biāo)準(zhǔn)要求。當(dāng)室內(nèi)發(fā)生火災(zāi)時，能有效阻止火勢的蔓延，不會產(chǎn)生有毒煙霧，無火焰?zhèn)鬟f；
2.環(huán)保
產(chǎn)品甲醛釋放量符合GB18580-2001E1級，生產(chǎn)過程不使用任何溶劑，可揮發(fā)性有機(jī)物（氡）＜200Bq/m3，無氨，無笨，放射性達(dá)到A類裝修材料標(biāo)準(zhǔn)。100%不含石棉；
3.
醫(yī)療潔凈板具有良好的性，抵抗多種病菌(大腸、金葡萄球菌、白色)在板材表面的存活；
4.耐腐蝕
醫(yī)療潔凈板具有相當(dāng)?shù)牡挚贡投雀黝惛g性物質(zhì)的耐腐蝕性能，具有極強(qiáng)的耐酸、耐堿、的特性，包括各類清潔劑、消毒液及其它有機(jī)溶劑等；
5.耐候
基板品質(zhì)優(yōu)越，涂層經(jīng)過十一次紫外光固化工藝，板材耐候性能強(qiáng)，使用壽命長達(dá)25年以上。具有防輻射、抗靜電性能。