歷經(jīng)四年的精心準(zhǔn)備，2018年7月20日,河北天成藥業(yè)全資子公司道恩藥業(yè)無菌制劑車間順利通過多名歐盟GMP檢查官為期五天的現(xiàn)場檢查。期間，歐盟檢查官在公司質(zhì)量總監(jiān)、生產(chǎn)總監(jiān)以及各相關(guān)職能部門負(fù)責(zé)人的陪同下，分別對倉儲管理、生產(chǎn)車間、動力崗位、質(zhì)量控制中心、質(zhì)量保證部進(jìn)行了現(xiàn)場檢查。檢查官們詳細(xì)詢問并查看了日常生產(chǎn)操作及檢驗操作過程，同時就現(xiàn)場檢查過程中了解的情況進(jìn)一步查看了相應(yīng)原始記錄。在終的總結(jié)會上，檢查官們認(rèn)為道恩藥業(yè)在GMP符合性上無任何關(guān)鍵缺陷項，一致同意通過此次檢查。值得稱贊的是，目前我國獲得藥無菌制劑歐盟GMP認(rèn)證的藥企屈指可數(shù)，而天成人做到了！
歐盟GMP檢察官在道恩藥業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場檢查
歐盟（European Union）是世界上的藥品主流市場之一，歐盟GMP認(rèn)證是國際公認(rèn)的權(quán)威、嚴(yán)格的認(rèn)證之一。此次道恩藥業(yè)以零缺陷順利通過現(xiàn)場審核，充分證明道恩藥業(yè)的質(zhì)量體系建設(shè)和質(zhì)量管理能力已達(dá)到國際認(rèn)可的高標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志著天成藥業(yè)已經(jīng)邁出了進(jìn)軍歐洲市場、拓展全球化經(jīng)營的關(guān)鍵一步，是天成藥業(yè)按照“抗藥走國際路線，進(jìn)入國際管控醫(yī)藥市場”的總要求引領(lǐng)企業(yè)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵所在。
道恩藥業(yè)制劑廠房
質(zhì)量控制中心一角
作為河北重點扶持企業(yè)，天成藥業(yè)憑借多年的勵精圖治、銳意改革，取得的成績得到各級和社會各界的認(rèn)可和表彰。今年，是天成藥業(yè)改制20周年。二十年的風(fēng)雨砥礪，天成人不僅收獲了經(jīng)營業(yè)績的增長，更收獲了清醒與自信。整整五天有組織、有秩序的迎檢工作，充分展現(xiàn)了天成人過硬的自身素質(zhì)和精誠合作的團(tuán)隊精神，把道恩藥業(yè)完善的質(zhì)量體系與生產(chǎn)體系全方位地呈現(xiàn)給各位檢查官，獲得了他們的高度認(rèn)可與贊賞，終取得了圓滿成功。
德國進(jìn)口制水設(shè)備
德國進(jìn)口全自動加塞灌裝機
回首四年時光，道恩藥業(yè)尋求歐盟認(rèn)證的歷程充滿了坎坷。2014年，公司班子遠(yuǎn)矚，在業(yè)界眾人充滿懷疑與不解的目光中立項開工。曾經(jīng)，有多少疑這是天成藥業(yè)絕不可能完成的一項艱巨任務(wù)。但以王振剛為首的公司班子堅信道恩項目勢在必得，一定能獲得成功。四年來，所有天成人不忘初心，堅持不懈，砥礪前行，團(tuán)結(jié)拼搏，終于換來了今天的收獲！
“我們非常自豪此次能獲得歐盟檢查官的認(rèn)可！”河北天成藥業(yè)股份有限公司董事長王振剛表示，“我們將繼續(xù)秉承‘唯有質(zhì)量才有效益、唯有創(chuàng)新才有發(fā)展’的經(jīng)營理念，追求品質(zhì)，不斷強化公司一貫嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系，為全球合作伙伴提供優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品?！?br>在未來發(fā)展的道路上，天成藥業(yè)將繼續(xù)堅持“勤誠立業(yè)·精新致遠(yuǎn)”的核心理念和“制好藥?為”的企業(yè)宗旨，以振興滄州醫(yī)藥事業(yè)為己任，以建設(shè)中國企業(yè)為目標(biāo)，以藥、降糖藥等為核心，完成“原料+制劑”的產(chǎn)業(yè)鏈布局，打造品種、技術(shù)與品牌優(yōu)勢，實現(xiàn)更多產(chǎn)品的國際注冊申報，力爭成為國內(nèi)、世界知名的國際化制藥企業(yè)，譜寫天成藥業(yè)嶄新的歷史篇章，為我省GDP的騰飛、我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、全球的健康做出更大的貢獻(xiàn)！

注：①環(huán)境及功能與普通區(qū)隔離。
②取決于排風(fēng)位置。
③取決于實驗室使用的試劑種類。
④如窗、閉路電視、雙向電話。
由表7可知，BSL-3和BSL-4實驗室要求房間有負(fù)壓的氣流流向，通風(fēng)系統(tǒng)要有良好的氣流組織，排風(fēng)需經(jīng)高效過濾處理后排放。BSL-1實驗室沒有上述要求，而BSL-2實驗室希望可以做到房間保持負(fù)壓和具有良好的氣流組織，但并非嚴(yán)格要求。
根據(jù)上述規(guī)定，對于生物制品生產(chǎn)中用的減毒株以及基因重組菌株等均屬于四類病原微生物，所對應(yīng)的生物安全防護(hù)等級為BSL-1，按照這個要求減毒疫苗的生產(chǎn)就可以利用回風(fēng)。生物制品生產(chǎn)用的強毒株，如乙型腦炎病毒和檢驗用攻擊毒株狂犬病街毒屬于二類病原微生物，對應(yīng)生物安全防護(hù)等級為BSL-3，此類產(chǎn)品不可利用回風(fēng)，排風(fēng)必須經(jīng)過濾。對于大部分三類致病微生物，企業(yè)的慣例都是不利用回風(fēng)，排風(fēng)經(jīng)過過濾。
經(jīng)綜合考慮，本條規(guī)定了“三類(含三類)危害程度以上的病原體操作區(qū)空氣不應(yīng)循環(huán)使用”。
1.2..5 凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)應(yīng)合理利用回風(fēng)。但在藥品生產(chǎn)過程中，如固體物料的粉碎、稱量、配料、混合、制粒、壓片、包衣、灌裝等生產(chǎn)工序或房間，常會散發(fā)各種粉塵、有害物質(zhì)等，為了防止通過空氣循環(huán)造成藥物的交叉污染，送入房間的空氣應(yīng)全部排出。在固體物料的生產(chǎn)中，因許多生產(chǎn)工序均有粉塵散發(fā)，所以凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)需要較大新風(fēng)比，甚至高達(dá)60％～70％，能耗很大。若能對空調(diào)回風(fēng)中的粉塵等物質(zhì)進(jìn)行充分和有效地處理，使之不再造成交叉污染，利用回風(fēng)也就成為可能。圖3為某固體制劑車間對回風(fēng)中粉塵處理后利用的示例，由于減少了凈化空調(diào)的新風(fēng)比，明顯降低了經(jīng)常運行費用和初步投資費用。
圖3 空氣流程示意圖(帶回風(fēng)處理)
如圖3所示回風(fēng)經(jīng)處理后利用的方案中，由于回風(fēng)系統(tǒng)增加了中效和高效空氣過濾器，運行中雖節(jié)省了冷、熱負(fù)荷，但增加了更換過濾器的費用，也增加了系統(tǒng)的阻力，是否經(jīng)濟(jì)合理，應(yīng)做技術(shù)經(jīng)濟(jì)比較而定。如工藝設(shè)備狀況差，操作中粉塵散發(fā)大，則空氣過濾器壽命很短，所增加的費用可能會超過直排風(fēng)的運行費，所以要對工藝及設(shè)備的操作和運行情況進(jìn)行綜合考慮，以確定采用回風(fēng)利用方案是否經(jīng)濟(jì)合理。
1.2.6 若將除塵器直接設(shè)在生產(chǎn)房間內(nèi)，可能出現(xiàn)的問題是：噪聲大，對操作人員造成影響。進(jìn)入除塵器的空氣在室內(nèi)循環(huán)時，若濾袋有泄漏，上一批物料可能隨空氣回至室內(nèi)而造成混藥。除塵器清灰時易污染房間地面及周圍環(huán)境。
所以單機除塵器應(yīng)設(shè)置在靠近需除塵房間的單獨小機房內(nèi)，并將除塵器排風(fēng)接出，由于除塵器的啟閉將影響房間的風(fēng)量、壓力平衡。因此，在工程設(shè)計上還要考慮當(dāng)除塵器間歇工作時，為維持生產(chǎn)房間壓差應(yīng)采取的措施。
當(dāng)采用集中式除塵系統(tǒng)時，機房應(yīng)靠近需除塵房間的，以盡可能地縮短管線。
在設(shè)計帶多個吸塵口和多根分支管的除塵系統(tǒng)時，應(yīng)避免在水平除塵干管上垂直向下連接支管的做法。主要是為防止在系統(tǒng)啟停時，水平干管內(nèi)粉塵墜落至設(shè)備或潔凈室而引起交叉污染的風(fēng)險。排塵罩的設(shè)置應(yīng)緊靠塵源，或與設(shè)備排塵風(fēng)口直接連接，不應(yīng)遠(yuǎn)離發(fā)塵源。
當(dāng)機房門開向醫(yī)藥潔凈室時，由于除塵器操作人員的進(jìn)出要通過醫(yī)藥潔凈室，應(yīng)向機房送入凈化空氣，滿足機房空氣潔凈級別的要求，溫度、濕度無嚴(yán)格要求。
1.2..7 本條為強制性條文。對除塵系統(tǒng)的防火防爆要求是根據(jù)現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)《建筑設(shè)計防火規(guī)范》GB 50016和《爆炸危險環(huán)境電力裝置設(shè)計規(guī)范》GB 50058的有關(guān)規(guī)定，并結(jié)合藥品生產(chǎn)的具體情況而制定。
1.2.8 本條為強制性條文。與生產(chǎn)安全和環(huán)境衛(wèi)生有關(guān)的醫(yī)藥潔凈室排風(fēng)系統(tǒng)，應(yīng)按照現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
1 甲類、乙類生產(chǎn)區(qū)域的排風(fēng)系統(tǒng)，其輸送的介質(zhì)具有危險性，與危險氣體接觸的閥門、風(fēng)管及設(shè)備應(yīng)設(shè)置相應(yīng)的防爆、防靜電接地等放火防爆措施，具體做法可參照現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)《工業(yè)建筑供暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)設(shè)計規(guī)范》GB 50019-2015，第6．9節(jié)“放火與防爆”中的相應(yīng)條款。
2 排放進(jìn)入大氣的含塵或有害等污染氣體應(yīng)符合國家或地方現(xiàn)行排放標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，不滿足時，應(yīng)采取相應(yīng)的綜合處理措施使排放達(dá)到現(xiàn)行國家或地方“大氣污染物綜合排放標(biāo)準(zhǔn)”的要求，排放濃度及排放總量是我國污染排放控制的兩項指標(biāo)，均不能違反。

無菌凍干制劑 智能醫(yī)藥工廠裝修凈化設(shè)計
本文為讀者詳細(xì)介紹了楚天科技3D打印智慧醫(yī)藥工廠模型——此方案應(yīng)用到L型入墻式設(shè)計、隔離系統(tǒng)等，實現(xiàn)空間利用率，車間占地面積小，運行成本。
2015年5月19日，經(jīng)簽批，中國印發(fā)《中國制造2025》，部署全面推進(jìn)實施制造強國戰(zhàn)略。報告明確智能制造是未來制造業(yè)發(fā)展的重點方向。利用自動化與信息化技術(shù)，通過兩化深度融合來促進(jìn)制藥業(yè)的升級換代，構(gòu)建智慧醫(yī)藥工廠，實現(xiàn)智能生產(chǎn)，保障生產(chǎn)合規(guī)性的同時提升生產(chǎn)效率，實現(xiàn)精益生產(chǎn)。
項目概述
此方案應(yīng)用到L型入墻式設(shè)計、隔離系統(tǒng)等，實現(xiàn)空間利用率，車間占地面積小，運行成本。此方案配置全自動化生產(chǎn)設(shè)備，全自動包裝線與物流系統(tǒng)、機器人集成技術(shù)、自動立體庫及信息化系統(tǒng)等，實現(xiàn)生產(chǎn)智能化及人員少化，提高生產(chǎn)效率。為避免、物流交叉，此方案整個規(guī)劃設(shè)計人物流為獨立分區(qū)域集中設(shè)置，便于實現(xiàn)物流的全自動集成配送。整個方案的設(shè)計具有良好的可參觀性、可擴展性及前瞻性。
本項目主要生產(chǎn)劑型為抗藥無菌凍干制劑，西林瓶、丁基膠塞和鋁蓋密封封口的包裝。根據(jù)產(chǎn)品的劑型及工藝的要求，采用除菌過濾、無菌灌裝工藝生產(chǎn)，生產(chǎn)區(qū)域按照封閉系統(tǒng)設(shè)計，高風(fēng)險的灌裝、半壓塞、凍干進(jìn)出料、軋蓋均配置ISOLATOR無菌隔離器。
如何建設(shè)智能化工廠
嚴(yán)格的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)
設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)按2010版中國GMP和EU GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計，兼顧FDA和歐盟的GMP要求，整個生產(chǎn)線中的高風(fēng)險工藝操作，設(shè)計在目前背景環(huán)境要求的隔離器內(nèi)進(jìn)行，隔離器設(shè)計的工藝設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，擬按照GMP規(guī)范附錄1隔離器的如下要求執(zhí)行：2010版GMP附錄1第十四條規(guī)定，高污染風(fēng)險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計及應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級潔凈區(qū)。
其他工藝操作環(huán)境設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)按照附錄1第十三條中藥品生產(chǎn)操作環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行：設(shè)計滿足2010 版 GMP《計算機化系統(tǒng)》和《確認(rèn)與驗證》兩個附錄配套文件的要求。

醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)
1.1 一般規(guī)定
1.1.1 藥品生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度級別的確定應(yīng)符合本標(biāo)準(zhǔn)第3．2．1條和第3．2．2條的規(guī)定，醫(yī)藥潔凈室內(nèi)有多種工序時，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求，采用相應(yīng)的空氣潔凈度級別。
1.1.2 醫(yī)藥潔凈室的氣流流型應(yīng)根據(jù)空氣潔凈度級別確定，并應(yīng)符合本標(biāo)準(zhǔn)第9．3節(jié)的規(guī)定。
1.1.3 醫(yī)藥潔凈室內(nèi)溫度、濕度、壓差、噪聲等環(huán)境參數(shù)的控制，應(yīng)符合本標(biāo)準(zhǔn)第3．2節(jié)的規(guī)定。
1.1.4 醫(yī)藥潔凈室內(nèi)的新鮮空氣量，應(yīng)取下列兩項中值：
1 補償室內(nèi)排風(fēng)量和保持室內(nèi)正壓所需新鮮空氣量之和；
2 保證供給室內(nèi)每人新鮮空氣量不小于40m3／h。
1.1.5 醫(yī)藥潔凈室與周圍的空間應(yīng)按生產(chǎn)工藝要求維持相應(yīng)的正壓差或負(fù)壓差。
1.1.6 醫(yī)藥潔凈室內(nèi)不應(yīng)采用散熱器供暖。
1.1.7 醫(yī)藥潔凈室內(nèi)的空氣監(jiān)測和凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)維護(hù)要求可按本標(biāo)準(zhǔn)附錄B的規(guī)定。
1.1.8 醫(yī)藥潔凈室內(nèi)凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的確認(rèn)可按本標(biāo)準(zhǔn)附錄C的規(guī)定。
條文說明
1.1.1 我國藥品GMP(2010年修訂)對藥品生產(chǎn)主要工序環(huán)境的空氣潔凈度級別提出了明確的要求，是醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計的主要依據(jù)。由于藥品生產(chǎn)工藝復(fù)雜，同一產(chǎn)品各生產(chǎn)工序的空氣潔凈度級別要求有時不相同，因此根據(jù)生產(chǎn)工藝要求，在潔凈區(qū)域內(nèi)對不同工序的生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)分別采用相應(yīng)的空氣潔凈度級別。
1.1.4 醫(yī)藥潔凈室的新鮮空氣量應(yīng)根據(jù)以下兩部分風(fēng)量之和，與室內(nèi)人員所需的少新鮮空氣量相比較，取兩項中的值。
1 室內(nèi)的排風(fēng)量，包括工藝設(shè)備排風(fēng)、部分空間熱濕、異味、危險氣體等的排風(fēng)；
2 保證室內(nèi)壓力所需壓差風(fēng)量(如對鄰室為相對負(fù)壓時，此風(fēng)量為負(fù)值)，壓差風(fēng)量宜采用縫隙法或換氣次數(shù)法確定。
此外，醫(yī)藥潔凈室內(nèi)必須保證每人新鮮空氣量不小于40m3／h。
系統(tǒng)的新風(fēng)比不應(yīng)簡單地按照系統(tǒng)內(nèi)所需人員的新風(fēng)總量與總送風(fēng)量之比，而應(yīng)核算該系統(tǒng)內(nèi)人員密度較高房間所需新風(fēng)量，并調(diào)整送風(fēng)量或新風(fēng)比后綜合確定。
1.1.5 為了保證醫(yī)藥潔凈室在正常工作或空氣平衡受到短暫破壞時，氣流都能從空氣潔凈度級別高的區(qū)域流向空氣潔凈度級別低的區(qū)域，醫(yī)藥潔凈室之間應(yīng)按生產(chǎn)工藝要求設(shè)置必要的壓差。即使?jié)崈舳燃墑e相同，必要時在不同功能區(qū)域或操作間之間也應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?br>1.1.6 醫(yī)藥潔凈室內(nèi)不應(yīng)使用散熱器供暖，是因為散熱器及周圍不易做清潔，易積灰，易對藥品生產(chǎn)造成污染。
1.1.8 本標(biāo)準(zhǔn)附錄C中關(guān)于醫(yī)藥潔凈室的綜合性能確認(rèn)，應(yīng)包括表C．0．1項目的檢測和評價。
(1)表中所列的檢測項目不是每次都要測全。
(2)表中規(guī)定的“檢測”項目，是指不論何種檢測都必須有此項檢測結(jié)果，規(guī)定“必要時檢測”的項目，是指有設(shè)計要求或業(yè)主要求，或者因評定、仲裁需要時檢測的項目。
(3)檢測時按表C．0．1排定的順序和內(nèi)容進(jìn)行?！帮L(fēng)量”是所測項目的前提，風(fēng)量不符合設(shè)計要求，其他項目達(dá)到要求也無意義?！帮L(fēng)速”應(yīng)在靜壓調(diào)整好后測定。至于“流線平行性”和“恢復(fù)時間”，檢測時要放煙，對空氣潔凈度、浮游菌和沉降菌、表面微生物、照度、溫度和濕度等檢測會有影響，應(yīng)放在后測。