藥物的整個(gè)研發(fā)上市過(guò)程分為成早期路線探索（臨床前）、中期工藝開發(fā)和試生產(chǎn)（臨床）和后期商業(yè)化生產(chǎn)（臨床三期及上市），在不同階段各大藥企巨頭的工藝安全評(píng)估都是什么策略？

基本策略

首先得說(shuō)，容易被工藝安全實(shí)驗(yàn)室(PSL)盯上的，都是特別危險(xiǎn)的，在受問(wèn)卷調(diào)查的15家公司中，15家都會(huì)認(rèn)為高放熱反應(yīng)和含高能官能團(tuán)的化合物是需要測(cè)試和評(píng)估的，其次是放氣反應(yīng)和腐蝕、高危害的物質(zhì)。

在工藝開發(fā)和實(shí)施過(guò)程中，通常認(rèn)為改變?cè)噭┑牧炕蝾愋?、改變?nèi)軇┑牧炕蝾愋?、改變加料順序、改變工藝條件，都需要重新進(jìn)行安全測(cè)試和評(píng)估（PSE）。

通常大多數(shù)公司認(rèn)為反應(yīng)絕熱溫升50度以下安全風(fēng)險(xiǎn)很小，但是200度以上安全風(fēng)險(xiǎn)就非常大了。有3家公司的標(biāo)準(zhǔn)更高，他們認(rèn)為50度以上就已經(jīng)比較危險(xiǎn)了。

比較通用的方法是Stoessel的基于工藝溫度Tp、目標(biāo)反應(yīng)能達(dá)到的最高溫度MTSR、技術(shù)條件能達(dá)到的溫度MTT(通常是沸點(diǎn)）和24小時(shí)穩(wěn)定的最低溫度TD24(有時(shí)也理解為分解溫度）的相對(duì)關(guān)系的等級(jí)劃分方法。通常是等級(jí)4和5和反應(yīng)是需要重新進(jìn)行工藝優(yōu)化的。

早期階段

不同公司的工藝安全實(shí)驗(yàn)室介入的階段不同。大多數(shù)在藥化篩選化合物和路線時(shí)不會(huì)介入，只會(huì)在遇到高含能化合物有高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才會(huì)介入。通常大家都是按工藝規(guī)模來(lái)區(qū)分的，不同公司差別較大，大多在1升以上的反應(yīng)才會(huì)考慮工藝安全評(píng)估，最嚴(yán)格的是250毫升反應(yīng)就開始了。這里的評(píng)估有的是基于文獻(xiàn)、軟件估算、經(jīng)驗(yàn)等紙面過(guò)程，有的是篩選測(cè)試，如DSC。通常這個(gè)階段的物質(zhì)的量比較少，也折騰不起大的測(cè)試儀器。(PS:漢德在這個(gè)階段，大多也是紙面研究加DSC篩選測(cè)試，不過(guò)對(duì)于含能化合物或反應(yīng)如硝化、重氮化、疊氮化合物等，也會(huì)考慮用DSC、ARSST先去測(cè)試再?zèng)Q定能不能做和如何錄像帶的做）。

早期階段，大家都是篩選測(cè)試原料、試劑和產(chǎn)品，其次是初始反應(yīng)液（得到反應(yīng)熱）、反應(yīng)完的反應(yīng)液（以了解反應(yīng)液的分解溫度和反應(yīng)熱）和蒸餾后的濃縮液（粗品熱穩(wěn)定性），很少會(huì)去測(cè)廢棄物（除非是硝化廢液這種）。對(duì)于強(qiáng)放熱的，如>800 J/g，部分公司會(huì)考慮用ARC進(jìn)一步測(cè)試獲得起始分解溫度和能量。大多公司基于DSC數(shù)據(jù)，部分公司基于DSC數(shù)據(jù)和Yoshida經(jīng)驗(yàn)規(guī)則判斷是否有撞擊敏感性或爆炸性。對(duì)于分解能量較大，峰型尖銳的，少部分公司會(huì)進(jìn)一步考慮落錘測(cè)試或高升溫速率的Carius管測(cè)試。

盡管反應(yīng)熱是非常重要的數(shù)據(jù)，但大多數(shù)公司都是依靠估算來(lái)獲得反應(yīng)熱的，如相似反應(yīng)、CHETAH和其他定量方法。通常大家都不會(huì)去測(cè)試反應(yīng)熱，只有遇到強(qiáng)放熱反應(yīng)時(shí)，才會(huì)考慮做DSC看一下。

通常大家都不會(huì)考慮氣體產(chǎn)生的危害，除非知道此類反應(yīng)（或分解反應(yīng)）釋放大量氣體或篩選測(cè)試發(fā)現(xiàn)有較大的風(fēng)險(xiǎn)。主要的測(cè)試物質(zhì)也是原料、試劑、產(chǎn)品、初始反應(yīng)液，其次是反應(yīng)完的反應(yīng)液和蒸餾后的濃縮液。（PS：目前還能進(jìn)行量氣的篩選用儀器，還沒有將樣品量能做到mg級(jí)的，這也是折騰不起）

中期階段

工藝安全實(shí)驗(yàn)室開始對(duì)工藝進(jìn)行評(píng)估的階段依舊是和反應(yīng)規(guī)模有關(guān)，通常認(rèn)為是從2升到pilot plant階段。部分風(fēng)險(xiǎn)承受能力較強(qiáng)的公司認(rèn)為反應(yīng)要做到100 L以上才需要工藝安全測(cè)試。

中期大家普遍測(cè)試的范圍擴(kuò)展開來(lái)了，包括原料、試劑、產(chǎn)品、初始反應(yīng)液、反應(yīng)完的反應(yīng)液、蒸餾粗品，甚至有近一半公司開始測(cè)試廢棄物的熱穩(wěn)定性了。

早期評(píng)估時(shí)，大家通常不考慮安全邊界的問(wèn)題，但是到了中期工藝優(yōu)化時(shí)就要開始考慮了。通常大家是基于DSC及100度規(guī)則（操作溫度要比DSC的起始放熱溫度低100度），部分則限制在70度或2/3的DSC起始放熱溫度，TD24也是常用的。

這個(gè)階段，15家公司中有10家會(huì)測(cè)試反應(yīng)熱，只有5家認(rèn)為只有在必要時(shí)才測(cè)。通常用來(lái)測(cè)試反應(yīng)熱的儀器有 RC1, EasyMax HF, Omnical, ARSST, Setaram, and THT的 uRC等。有9家公司會(huì)先運(yùn)用紙面研究的方法估算反應(yīng)熱再?zèng)Q定是否要測(cè)試或用什么設(shè)備測(cè)試。有的公司會(huì)先采取篩選測(cè)試（如DSC），只有當(dāng)絕熱溫升大于50度時(shí)，才會(huì)去使用復(fù)雜的量熱設(shè)備（如RC1）去仔細(xì)研究反應(yīng)熱。通常認(rèn)為最大放熱速率>25~30 W/L（通常工廠反應(yīng)釜的移熱能力）時(shí)，工藝需要再優(yōu)化。部分公司會(huì)使用DynoChem來(lái)模擬生產(chǎn)設(shè)備的移熱能力來(lái)確定工藝是否需要再優(yōu)化。

這個(gè)階段，大多數(shù)公司都是對(duì)已知的有氣體產(chǎn)生的工藝過(guò)程進(jìn)行產(chǎn)氣分析，而不是所有過(guò)程。只有少數(shù)公司有定義哪些工藝和類型的化合物可能產(chǎn)生氣體。可用的儀器如連接有質(zhì)量流量計(jì)的量熱儀、ARSST等。測(cè)試對(duì)象主要是反應(yīng)過(guò)程。對(duì)部分篩選測(cè)試發(fā)生有較大安全隱患的過(guò)程，比如強(qiáng)放熱反應(yīng)導(dǎo)致溶劑迅速蒸發(fā)的過(guò)程，也會(huì)進(jìn)行量氣分析。量氣時(shí)最重要的參數(shù)是氣體量、產(chǎn)氣速率、壓升速率等。篩選測(cè)試常用TSU和ARC，進(jìn)一步量氣和計(jì)算泄爆面積用ARSST和VSP。另一個(gè)問(wèn)題是易燃?xì)怏w產(chǎn)生，這時(shí)要考慮的是惰性化將可燃?xì)怏w稀釋到LEL(lower explosive limit)或?qū)⒀鯕庀♂屩罫OC ( limiting oxygen concentration)以下。通常是控制25% LEL或50% LEL，但也有公司嚴(yán)格要求到5% LEL以下。而氧濃度一般是控制在LOC以下，部分則是控制5%。有的公司LOC是實(shí)測(cè)的，有的則是文獻(xiàn)值。

這個(gè)階段，部分公司會(huì)考慮做反應(yīng)液、產(chǎn)品、中間體、廢棄物在放置時(shí)的熱穩(wěn)定性。大多數(shù)公司只有在發(fā)現(xiàn)有明顯放熱時(shí)才會(huì)做。通常是保存溫度比放熱溫度低50度的話，就需要做恒溫測(cè)試了（TSU，ARC，DSC等）。

材質(zhì)兼容性也是這個(gè)階段大家會(huì)評(píng)估的，主要方法是文獻(xiàn)、網(wǎng)站及數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)和腐蝕性實(shí)驗(yàn)。

通常只有在產(chǎn)品的分解溫度低于125度，或者運(yùn)輸時(shí)需要滿足DOT或UN的規(guī)范時(shí)，才會(huì)考慮測(cè)試自加速分解溫度SADT。有很多直接交給CDMO做，畢竟發(fā)貨也是CDMO負(fù)責(zé)的。

中期可能會(huì)被拒絕放大的工藝主要是：Stoessel等級(jí)4或5，分解溫度接近操作溫度，強(qiáng)放熱，不可控的氣體釋放，潛在的爆炸可能性。

只有5家公司在放大到Kilo lab和pilot plant前會(huì)做PHA，有8家不做。其中一家是有高風(fēng)險(xiǎn)的工藝過(guò)程時(shí)才做，有一家是200升以上反應(yīng)才做。（PS:漢德是100升以上中試項(xiàng)目用What If & Check List方法、商業(yè)化生產(chǎn)用HAZOP和LOPA進(jìn)行PHA分析）。

后期

進(jìn)入后期階段，測(cè)試的覆蓋面會(huì)更廣。因?yàn)榇蠖鄶?shù)制藥巨頭都是外包研發(fā)和生產(chǎn)，所以這個(gè)階段大多數(shù)工藝安全實(shí)驗(yàn)室介入的反而較少了，因?yàn)橹饕獪y(cè)試在中期就做完了。這個(gè)時(shí)候主要是CMO公司在采數(shù)據(jù)，畢竟是CMO公司要保證自己的安全。部分巨頭會(huì)自己也再采一些偏差條件下的安全數(shù)據(jù)。

所有巨頭都認(rèn)為PHA是必須的，只是因?yàn)橥獍?，有的認(rèn)為PHA是CDMO的事情，他們不用參加。有的則會(huì)一起完成PHA及相應(yīng)測(cè)試?？捎玫腜HA工具有HAZOP、FMEA及LOPA。