無(wú)菌凍干制劑 智能醫(yī)藥工廠裝修凈化設(shè)計(jì)
本文為讀者詳細(xì)介紹了楚天科技3D打印智慧醫(yī)藥工廠模型——此方案應(yīng)用到L型入墻式設(shè)計(jì)、隔離系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)空間利用率，車間占地面積小，運(yùn)行成本。
2015年5月19日，經(jīng)簽批，中國(guó)印發(fā)《中國(guó)制造2025》，部署全面推進(jìn)實(shí)施制造強(qiáng)國(guó)戰(zhàn)略。報(bào)告明確智能制造是未來制造業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)方向。利用自動(dòng)化與信息化技術(shù)，通過兩化深度融合來促進(jìn)制的升級(jí)換代，構(gòu)建智慧醫(yī)藥工廠，實(shí)現(xiàn)智能生產(chǎn)，保障生產(chǎn)合規(guī)性的同時(shí)提升生產(chǎn)效率，實(shí)現(xiàn)精益生產(chǎn)。
項(xiàng)目概述
此方案應(yīng)用到L型入墻式設(shè)計(jì)、隔離系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)空間利用率，車間占地面積小，運(yùn)行成本。此方案配置全自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)備，全自動(dòng)包裝線與物流系統(tǒng)、機(jī)器人集成技術(shù)、自動(dòng)立體庫(kù)及信息化系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)智能化及人員少化，提高生產(chǎn)效率。為避免、物流交叉，此方案整個(gè)規(guī)劃設(shè)計(jì)人物流為獨(dú)立分區(qū)域集中設(shè)置，便于實(shí)現(xiàn)物流的全自動(dòng)集成配送。整個(gè)方案的設(shè)計(jì)具有良好的可參觀性、可擴(kuò)展性及前瞻性。
本項(xiàng)目主要生產(chǎn)劑型為抗藥無(wú)菌凍干制劑，西林瓶、丁基膠塞和鋁蓋密封封口的包裝。根據(jù)產(chǎn)品的劑型及工藝的要求，采用除菌過濾、無(wú)菌灌裝工藝生產(chǎn)，生產(chǎn)區(qū)域按照封閉系統(tǒng)設(shè)計(jì)，高風(fēng)險(xiǎn)的灌裝、半壓塞、凍干進(jìn)出料、軋蓋均配置ISOLATOR無(wú)菌隔離器。
如何建設(shè)智能化工廠
嚴(yán)格的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)
設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)按2010版中國(guó)GMP和EU GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，兼顧FDA和歐盟的GMP要求，整個(gè)生產(chǎn)線中的高風(fēng)險(xiǎn)工藝操作，設(shè)計(jì)在目前背景環(huán)境要求的隔離器內(nèi)進(jìn)行，隔離器設(shè)計(jì)的工藝設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，擬按照GMP規(guī)范附錄1隔離器的如下要求執(zhí)行：2010版GMP附錄1第十四條規(guī)定，高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用，無(wú)菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)潔凈區(qū)。
其他工藝操作環(huán)境設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)按照附錄1第十三條品生產(chǎn)操作環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行：設(shè)計(jì)滿足2010 版 GMP《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》和《確認(rèn)與驗(yàn)證》兩個(gè)附錄配套文件的要求。

一個(gè)制藥工廠的建設(shè)，整個(gè)建設(shè)過程中涉及很多的技術(shù)、工程規(guī)范、組織管理、過程控制、項(xiàng)目管理、政企關(guān)系……等方方面面的問題。總之，把一個(gè)制藥工程項(xiàng)目做好，真的很難！
針對(duì)上述問題，國(guó)際制藥項(xiàng)目管理協(xié)會(huì)（IPPM）和PharmLink傾情設(shè)計(jì)了“從一塊土地到一個(gè)現(xiàn)代化藥廠”的系列課程，廣州、南京、濟(jì)南、西安班，以一個(gè)個(gè)成功/失敗的實(shí)例講解了制藥工廠/提取/口服藥品項(xiàng)目建造的關(guān)鍵流程，并解答了大量實(shí)際項(xiàng)目中的各種疑難問題，數(shù)十家藥企、高校、設(shè)計(jì)院的中高層工程、技術(shù)、管理人員參加了培訓(xùn)。
11月18－19日，IPPM和PharmLink擬在長(zhǎng)春舉辦，并對(duì)課程進(jìn)行了微調(diào)“從一塊土地到一個(gè)現(xiàn)代化藥廠”系列之二－提取車間及非無(wú)菌藥品設(shè)計(jì)與建設(shè)流程實(shí)例詳解。
結(jié)合實(shí)際案例及大量圖紙?jiān)斀狻㈤L(zhǎng)時(shí)間互動(dòng)答疑討論，將是本次課程的特色。歡迎帶上您的圖紙、工藝流程，現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)評(píng)。
課題1 提取車間建造實(shí)例詳解
1?案例分析：提取車間設(shè)計(jì)規(guī)劃
2?提取車間項(xiàng)目設(shè)計(jì)思考
3、工藝難題與提取車間設(shè)計(jì)瓶頸
4、圖紙案例分析：
1）某四層提取車間平面布局圖
2）某二層前處理車間平面布局圖
5、構(gòu)建GEP與PPM體系，提高項(xiàng)目管理水平
6、提取車間設(shè)備選型與常見問題
7、提取/濃縮/醇沉/干燥模塊設(shè)計(jì)關(guān)鍵
8、提取車間節(jié)能設(shè)計(jì)思考
9、提取自動(dòng)化設(shè)計(jì)路徑與方法要點(diǎn)
10、提取施工過程典型問題與注意事項(xiàng)
11、提取設(shè)備驗(yàn)證與工藝驗(yàn)證
12、典型GMP缺陷項(xiàng)分析
11月19日  09:00-15:30 （周二）
課題2 非無(wú)菌藥品設(shè)備工藝/設(shè)計(jì)與建設(shè)流程實(shí)例詳解
1、生產(chǎn)設(shè)備與工藝中的關(guān)鍵控制點(diǎn)
2?研發(fā)向生產(chǎn)轉(zhuǎn)移要點(diǎn)及項(xiàng)目URS
3?制藥工程概念設(shè)計(jì)要點(diǎn)
4?制藥工程廠區(qū)布局要點(diǎn)
5?制藥工程車間布局要點(diǎn)
6?非無(wú)菌藥品工藝設(shè)計(jì)要點(diǎn)
7?人物流及洗衣中心設(shè)計(jì)圖紙解析
8?備料及取樣單元設(shè)計(jì)圖紙解析
9?綜合固體制劑車間設(shè)計(jì)案例解析
10?制藥工程項(xiàng)目新改擴(kuò)建工作流程及關(guān)鍵注意點(diǎn)
11?答疑
04
講師介紹
張金巍
蒲公英創(chuàng)始人，碩士，，人力資源管理師，PMP，PPMP，天津市“131”創(chuàng)新人才，加拿大制藥工程學(xué)院客座教授、PPM講師，大型醫(yī)藥上市集團(tuán)項(xiàng)目顧問，受邀國(guó)內(nèi)外多家協(xié)會(huì)、高校、企業(yè)、GMP檢查員等培訓(xùn)授課，專注提取、制藥工程和項(xiàng)目管理18年。
焦紅江
20多年制藥行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，先后從事制藥企業(yè)設(shè)備管理、生產(chǎn)管理、制藥工程前期設(shè)計(jì)、制藥工程項(xiàng)目管理等工作，具有豐富的GMP實(shí)施、GEP管理、制藥工程設(shè)計(jì)、硬件疑難問題解決、廠房設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)的確認(rèn)驗(yàn)證、預(yù)防性維護(hù)、計(jì)量校準(zhǔn)、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證……等經(jīng)驗(yàn)，熟悉各種制藥裝備、生產(chǎn)工藝與自動(dòng)化控制。先后參與或負(fù)責(zé)過10多個(gè)車間的GMP改造、多個(gè)FDA、歐盟cGMP認(rèn)證項(xiàng)目，做過上百個(gè)車間的平面圖紙審核、工藝概念設(shè)計(jì)、多家企業(yè)內(nèi)訓(xùn)、現(xiàn)場(chǎng)模擬審計(jì)，現(xiàn)從事制藥項(xiàng)目設(shè)計(jì)咨詢、GMP咨詢、工程項(xiàng)目管理、第三方驗(yàn)證外包服務(wù)。

藥品無(wú)菌車間設(shè)計(jì)裝修方案
某生物制藥企業(yè)無(wú)菌罐裝車間，于 1998 年建成。占地面積 714 m2，年產(chǎn)量 200 萬(wàn)支。車間內(nèi)設(shè)有換鞋間、清洗間、洗衣間、走廊、灌裝間、軋蓋間、包裝間等。車間吊頂、墻采用雙面彩鋼夾芯板。地板采用 PVC 地板。空調(diào)系統(tǒng)采用全空氣系統(tǒng)，由5 臺(tái)空調(diào)箱組成。冷源取自于冷凍機(jī)房的冷水機(jī)組，熱源取自園區(qū)工業(yè)蒸汽。車間分為一般區(qū)、十萬(wàn)級(jí)、萬(wàn)級(jí)、百級(jí) 4 個(gè)凈化區(qū)。由于已使用多年，存在著設(shè)備老化、生產(chǎn)效率低、人物流交叉污染、溫濕度不穩(wěn)定等問題。隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的發(fā)布與實(shí)施，車間已無(wú)法滿足新法規(guī)的要求，故對(duì)其進(jìn)行改造（改造前平面圖見圖 1）。
1 原車間存在的問題及改造思路
1.1 工藝改造
1.1.1 原灌裝間進(jìn)入與退出共用一個(gè)緩沖間，存在交叉污染問題。改為增加單獨(dú)的退出通道至 D 級(jí)走廊，并設(shè)壓差梯度保護(hù)。
1.1.2 原配液由人工完成，存在效率低、污染風(fēng)險(xiǎn)的問題。改為增加獨(dú)立配液間，并增加自動(dòng)配液系統(tǒng)，設(shè)層流罩保護(hù)。
1.1.3 原稱量與配液在同一間房間完成，存在交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。改為增加獨(dú)立稱量間，完成稱量。
1.1.4 原灌裝間百級(jí)面積過大，存在能耗大、難控制的問題。改為 B 級(jí)背景+灌裝區(qū) A 級(jí)層流保護(hù)，灌裝機(jī)設(shè)置圍擋。
1.1.5 原凍干后成品由人工手持托盤轉(zhuǎn)運(yùn)，存在效率低、污染風(fēng)險(xiǎn)的問題。改為增加小車進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。
1.1.6 原軋蓋后至包裝采用人工轉(zhuǎn)運(yùn)的方式，效率低、且無(wú)直接轉(zhuǎn)運(yùn)通道。改為轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)運(yùn)，并將軋蓋背景區(qū)域潔凈級(jí)別提升為 C 級(jí)。
1.1.7 原軋蓋機(jī)沒有抽風(fēng)裝置，也沒有自動(dòng)剔除裝置，容易形成二次污染。改為替換軋蓋機(jī)帶抽風(fēng)、自動(dòng)剔除裝置。
1.1.8 原軋蓋沒有排風(fēng)，容易形成二次污染，改為增加排風(fēng)。
1.1.9 原兩間洗衣間存在功能重復(fù)。改為將其合并，增加大功率洗衣烘干機(jī)。
1.10 原車間缺少在線粒子檢測(cè)間及設(shè)備，改為增加獨(dú)立的在線粒子檢測(cè)間及設(shè)備。
1.11 原車間缺少可在灌裝間外部觀察灌裝操作的觀察窗，改為在灌裝間與準(zhǔn)備間之間增加觀察窗。
1.2 空調(diào)系統(tǒng)改造
1.2.1 原車間時(shí)常出現(xiàn)溫濕度超標(biāo)現(xiàn)象。經(jīng)調(diào)查，空調(diào)設(shè)備管路、盤管堵塞，并存在滴漏現(xiàn)象，空調(diào)箱面板銹蝕嚴(yán)重，夏季表面結(jié)露。綜合考慮，將空調(diào)箱全部更換。
1.2.2 原車間時(shí)常出現(xiàn)壓差過低、關(guān)鍵區(qū)域壓差梯度不夠的問題。經(jīng)調(diào)查，送回風(fēng)閥門有松動(dòng)現(xiàn)象，定位機(jī)構(gòu)生銹腐蝕嚴(yán)重，難以調(diào)整。部分風(fēng)管內(nèi)壁銹蝕，堵塞過濾器，造成壓差不穩(wěn)定。改造后將其全部更換。
1.3 其他改造
原車間工藝排水缺少放倒流措施。改為將工藝排水集中排放，增加空氣隔段措施。
2 設(shè)計(jì)需遵循的規(guī)范
設(shè)計(jì)需符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》、《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》、《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》與98 版的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)于無(wú)菌藥品生產(chǎn)有著明顯的不同，主要區(qū)別見表 1。
3 空調(diào)設(shè)計(jì)
3.1 空調(diào)系統(tǒng)的基本形式
采用全空氣系統(tǒng)，由室外取新風(fēng)經(jīng)粗效過濾器與室內(nèi)回風(fēng)在空調(diào)箱內(nèi)混合，經(jīng)表冷器降溫除濕，再經(jīng)風(fēng)機(jī)增壓送入加熱段再熱、加濕段加濕，經(jīng)過中效過濾器二級(jí)過濾送至末端過濾器進(jìn)行過濾。室內(nèi)潔凈度由粗、中、過濾器保證。溫濕度由表冷器、加熱盤管、加濕器控制。送風(fēng)機(jī)提供必要的送風(fēng)量，保證房間換氣次數(shù)。調(diào)節(jié)送風(fēng)機(jī)、送回風(fēng)閥調(diào)節(jié)房間壓差。
3.2 空調(diào)系統(tǒng)劃分
按照潔凈級(jí)別設(shè)置空調(diào)箱。即每個(gè)級(jí)別對(duì)應(yīng)獨(dú)立的空調(diào)箱。并將凈化空調(diào)與非凈化空調(diào)分別設(shè)置。
3.3 過濾器的設(shè)置
凈化空調(diào)箱內(nèi)粗效采用 G4 袋式過濾器，中效采用 F8 袋式過濾器，末端采用 A/B 區(qū)采用 H14
（過濾效率 99.995%@0.3μm），C/D 區(qū)采用 H13（過濾效率 99.99%@0.3μm）。非凈化空調(diào)箱內(nèi)粗效采用G4 袋式過濾器，中效采用 F7 袋式過濾器。排風(fēng)箱內(nèi)采用 F7 中效過濾器。
3.4 壓差梯度設(shè)計(jì)
按照 GMP 要求，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于 10 Pa。進(jìn)入潔凈區(qū)的個(gè)房間設(shè)為凈化保護(hù)區(qū)，壓力為 0 Pa~5Pa，第二個(gè)房間壓力為 15 Pa。相同級(jí)別房間壓力依次遞增，使非凈化區(qū)至走廊形成由小到大的階梯式壓差梯度。灌裝間和走廊之間的緩沖間采用下沉式壓差梯度（非階梯式），主要考慮到灌裝區(qū)為核心區(qū)域，既要保證其壓力，免受外部污染，也要保證灌裝時(shí)產(chǎn)生的霧滴擴(kuò)散至 C、D 區(qū)，所以采用下沉式壓差梯度。潔具間、滅菌間軋蓋間采用相對(duì)負(fù)壓，防止熱濕、鋁屑等顆粒擴(kuò)散。

為便于對(duì)各凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)、各醫(yī)藥潔凈室進(jìn)行風(fēng)量平衡和壓差調(diào)整，不同系統(tǒng)的排風(fēng)應(yīng)分開設(shè)置。
    由于散發(fā)粉塵和有害氣體區(qū)域的排風(fēng)與一般排風(fēng)的處置方式不同，同時(shí)又為了避免產(chǎn)生粉塵和有害氣體區(qū)域與一般區(qū)域相串通，故兩者的排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)分開設(shè)置。
1.2.12 本條為強(qiáng)制性條文。本條款規(guī)定是參照現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《工業(yè)建筑供暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)設(shè)計(jì)規(guī)范》GB 50019制定的。
1.2.13 我國(guó)藥品GMP(2010年修訂)對(duì)于人員凈化用室的潔凈要求有了新的規(guī)定，本規(guī)范條了相應(yīng)的修改：
    1 為保證人員凈化用室氣流由高潔凈級(jí)別流向低潔凈級(jí)別，當(dāng)門處于正常關(guān)閉位置時(shí)，毗鄰更衣室之間需保持一定的壓力梯度。各更衣室之間大體可按以下原則確定其壓力梯度：靠近潔凈區(qū)氣鎖門兩側(cè)為5Pa；不同級(jí)別更衣室之間為10Pa；相同級(jí)別更衣室之間為5Pa；換鞋區(qū)與外走道之間為0Pa～5Pa。
    上述靠近潔凈區(qū)氣鎖門兩側(cè)壓差為5Pa，是由于考慮到氣鎖潔凈級(jí)別與毗鄰的潔凈室靜態(tài)級(jí)別相同，當(dāng)氣鎖只有一扇門被打開時(shí)，不同級(jí)別更衣室之間仍可保持大于或等于10Pa的壓差。
    2 規(guī)定了人員凈化用室后段、前段各房間潔凈級(jí)別的原則。
    對(duì)于非無(wú)菌潔凈室，人員凈化用室前段為換鞋、更外衣，后段為更潔凈服；對(duì)于無(wú)菌潔凈室，前段為換鞋、更換外衣、更換無(wú)菌內(nèi)衣，后段為更換無(wú)菌外衣。
    上述換鞋、更換外衣可設(shè)在有潔凈送風(fēng)的清潔區(qū)。
    3 由于更衣室體積較小、更衣時(shí)動(dòng)作幅度偏大、發(fā)塵量較大，所以更衣室的送風(fēng)需要維持其級(jí)別足夠的送風(fēng)量，使其盡快自凈。
    4 本條針對(duì)藥品人員凈化用室通道中正壓或負(fù)壓氣鎖，其氣鎖的設(shè)置應(yīng)滿足下列要求：為阻斷生產(chǎn)區(qū)空氣外泄，在更衣進(jìn)入通道中，穿潔凈外衣(無(wú)菌外衣)與潔凈生產(chǎn)區(qū)之間設(shè)正壓氣鎖、氣鎖壓力高于兩側(cè)房間；在退出通道中，設(shè)脫潔凈外衣為負(fù)壓氣鎖，空氣壓力低于兩側(cè)房間(兩側(cè)房間的潔凈級(jí)別不得低于負(fù)壓氣鎖)，以此阻斷潔凈生產(chǎn)區(qū)空氣通過人員凈化通道擴(kuò)散。
    有關(guān)人員凈化更衣室的布置、潔凈級(jí)別劃分、房間壓力和氣流流向、壓差計(jì)設(shè)置，可以參照《藥品GMP指南——廠房設(shè)施與設(shè)備》“空調(diào)凈化系統(tǒng)”中的5．2．10凈化更衣。
    生產(chǎn)廠房的人員總更衣區(qū)不屬潔凈區(qū)，其中的換鞋、存外衣、盥洗、廁所、淋浴等房間會(huì)產(chǎn)生灰塵、臭氣和水汽，所以應(yīng)設(shè)置通風(fēng)措施。具體的做法可送入經(jīng)過濾后的室外空氣，廁所、浴室單獨(dú)設(shè)置排風(fēng)并使保持負(fù)壓。
1.2.15 根據(jù)我國(guó)藥品GMP(2010年修訂)附錄1“無(wú)菌藥品”中第三十八條的規(guī)定，醫(yī)藥潔凈室空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈級(jí)別和對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向。因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的驗(yàn)證以確認(rèn)其仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈級(jí)別。
    在非生產(chǎn)時(shí)間，由于潔凈室內(nèi)主要污染源(操作人員)的撤離，室內(nèi)的發(fā)塵量大大降低，為了節(jié)省運(yùn)行費(fèi)用，在滿足潔凈級(jí)別和正壓的前提條件下，可以采用降低空氣凈化系統(tǒng)風(fēng)量的方法。而降低多少風(fēng)量，需由各生產(chǎn)廠根據(jù)運(yùn)行實(shí)踐中的不同情況予以確定。
    圖4為某廠灌封間(B級(jí)潔凈區(qū))從動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殪o態(tài)恢復(fù)時(shí)間內(nèi)室內(nèi)微粒數(shù)的變化曲線圖(室內(nèi)換氣次數(shù)為55次/h、操作人員6人)。當(dāng)潔凈室由動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殪o態(tài)時(shí)，室內(nèi)微粒數(shù)迅速降低，若仍維持動(dòng)態(tài)條件下的55次/h換氣次數(shù)，室內(nèi)實(shí)測(cè)對(duì)于大于或等于0．5μm、大于或等于5．0μm的微粒的靜態(tài)限值仍有較大空間(如對(duì)大于或等于0．5μm，靜態(tài)實(shí)測(cè)為27顆／ft3，而B級(jí)的靜態(tài)限值相當(dāng)于100顆／ft3)，可以認(rèn)為在非生產(chǎn)狀態(tài)下減少送風(fēng)量是完全可行的。