藥品無菌車間設計裝修方案
某生物制藥企業(yè)無菌罐裝車間，于 1998 年建成。占地面積 714 m2，年產(chǎn)量 200 萬支。車間內設有換鞋間、清洗間、洗衣間、走廊、灌裝間、軋蓋間、包裝間等。車間吊頂、墻采用雙面彩鋼夾芯板。地板采用 PVC 地板?？照{系統(tǒng)采用全空氣系統(tǒng)，由5 臺空調箱組成。冷源取自于冷凍機房的冷水機組，熱源取自園區(qū)工業(yè)蒸汽。車間分為一般區(qū)、十萬級、萬級、百級 4 個凈化區(qū)。由于已使用多年，存在著設備老化、生產(chǎn)效率低、人物流交叉污染、溫濕度不穩(wěn)定等問題。隨著《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》的發(fā)布與實施，車間已無法滿足新法規(guī)的要求，故對其進行改造（改造前平面圖見圖 1）。
1 原車間存在的問題及改造思路
1.1 工藝改造
1.1.1 原灌裝間進入與退出共用一個緩沖間，存在交叉污染問題。改為增加單獨的退出通道至 D 級走廊，并設壓差梯度保護。
1.1.2 原配液由人工完成，存在效率低、污染風險的問題。改為增加獨立配液間，并增加自動配液系統(tǒng)，設層流罩保護。
1.1.3 原稱量與配液在同一間房間完成，存在交叉污染風險。改為增加獨立稱量間，完成稱量。
1.1.4 原灌裝間百級面積過大，存在能耗大、難控制的問題。改為 B 級背景+灌裝區(qū) A 級層流保護，灌裝機設置圍擋。
1.1.5 原凍干后成品由人工手持托盤轉運，存在效率低、污染風險的問題。改為增加小車進行轉運。
1.1.6 原軋蓋后至包裝采用人工轉運的方式，效率低、且無直接轉運通道。改為轉盤轉運，并將軋蓋背景區(qū)域潔凈級別提升為 C 級。
1.1.7 原軋蓋機沒有抽風裝置，也沒有自動剔除裝置，容易形成二次污染。改為替換軋蓋機帶抽風、自動剔除裝置。
1.1.8 原軋蓋沒有排風，容易形成二次污染，改為增加排風。
1.1.9 原兩間洗衣間存在功能重復。改為將其合并，增加大功率洗衣烘干機。
1.10 原車間缺少在線粒子檢測間及設備，改為增加獨立的在線粒子檢測間及設備。
1.11 原車間缺少可在灌裝間外部觀察灌裝操作的觀察窗，改為在灌裝間與準備間之間增加觀察窗。
1.2 空調系統(tǒng)改造
1.2.1 原車間時常出現(xiàn)溫濕度超標現(xiàn)象。經(jīng)調查，空調設備管路、盤管堵塞，并存在滴漏現(xiàn)象，空調箱面板銹蝕嚴重，夏季表面結露。綜合考慮，將空調箱全部更換。
1.2.2 原車間時常出現(xiàn)壓差過低、關鍵區(qū)域壓差梯度不夠的問題。經(jīng)調查，送回風閥門有松動現(xiàn)象，定位機構生銹腐蝕嚴重，難以調整。部分風管內壁銹蝕，堵塞高效過濾器，造成壓差不穩(wěn)定。改造后將其全部更換。
1.3 其他改造
原車間工藝排水缺少放倒流措施。改為將工藝排水集中排放，增加空氣隔段措施。
2 設計需遵循的規(guī)范
設計需符合《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》、《潔凈廠房設計規(guī)范》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》、《建筑設計防火規(guī)范》?！端幤飞a(chǎn)質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》與98 版的《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》對于無菌藥品生產(chǎn)有著明顯的不同，主要區(qū)別見表 1。
3 空調設計
3.1 空調系統(tǒng)的基本形式
采用全空氣系統(tǒng)，由室外取新風經(jīng)粗效過濾器與室內回風在空調箱內混合，經(jīng)表冷器降溫除濕，再經(jīng)風機增壓送入加熱段再熱、加濕段加濕，經(jīng)過中效過濾器二級過濾送至末端高效過濾器進行三級過濾。室內潔凈度由粗、中、高效過濾器保證。溫濕度由表冷器、加熱盤管、加濕器控制。送風機提供必要的送風量，保證房間換氣次數(shù)。調節(jié)送風機、送回風閥調節(jié)房間壓差。
3.2 空調系統(tǒng)劃分
按照潔凈級別設置空調箱。即每個級別對應獨立的空調箱。并將凈化空調與非凈化空調分別設置。
3.3 過濾器的設置
凈化空調箱內粗效采用 G4 袋式過濾器，中效采用 F8 袋式過濾器，末端高效采用 A/B 區(qū)采用 H14
（過濾效率 99.995%@0.3μm），C/D 區(qū)采用 H13（過濾效率 99.99%@0.3μm）。非凈化空調箱內粗效采用G4 袋式過濾器，中效采用 F7 袋式過濾器。排風箱內采用 F7 中效過濾器。
3.4 壓差梯度設計
按照 GMP 要求，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于 10 Pa。進入潔凈區(qū)的個房間設為凈化保護區(qū)，壓力為 0 Pa~5Pa，第二個房間壓力為 15 Pa。相同級別房間壓力依次遞增，使非凈化區(qū)至走廊形成由小到大的階梯式壓差梯度。灌裝間和走廊之間的緩沖間采用下沉式壓差梯度（非階梯式），主要考慮到灌裝區(qū)為核心區(qū)域，既要保證其壓力，免受外部污染，也要保證灌裝時產(chǎn)生的霧滴擴散至 C、D 區(qū)，所以采用下沉式壓差梯度。潔具間、滅菌間軋蓋間采用相對負壓，防止熱濕、鋁屑等顆粒擴散。

制藥無菌車間潔凈干燥間的設計
在醫(yī)藥無菌車間中，生產(chǎn)循環(huán)使用大量器皿需要洗滌、干燥，清洗潔凈區(qū)域作為生產(chǎn)輔助區(qū)域的潔凈級別一般要求D 級，干燥間也不例外。在潔凈環(huán)境下清洗后含有大量水分的器皿的除濕干燥就成為我們要解決的問題。我們通過實例，說明采用合理的設計才能達到節(jié)能、干燥除濕的效，對該項工作具有一定理論指導和實際應用意義。
0 引言
除濕主要分為升溫降濕、冷卻減濕和干燥劑吸附除濕三種。以前常用的就是加熱升溫通風除濕，但在潔凈環(huán)境下，單純采用全送全排升溫除濕的方法，能耗大，對潔凈過濾系統(tǒng)帶來的負荷也較大，故我們設計了冷卻減濕、升溫降濕潔凈空氣循環(huán)的綜合除濕方式。
1 原理
實際設計中，少量補入新風，維持系統(tǒng)相對室外12.5Pa 壓差，在混合段與回風混合經(jīng)初效過濾經(jīng)表冷擋水段將空氣冷卻到低于溫度，讓空氣中水汽凝結經(jīng)擋水板攔截去除水分，再經(jīng)加熱段將空氣加熱到60℃以上，空氣膨脹、單位體積中水分減少實現(xiàn)升溫降濕，在送風機作用下經(jīng)中效過濾器過濾經(jīng)風管由房間頂部高效過濾器過濾后送入干燥間，為保證該過程中溫度損失小，凈化除濕風機應盡量靠近干燥間，做好送風管道保溫。干燥的熱空氣在干燥間中吸收器皿中水分，溫度下降（約45℃）濕度增加，經(jīng)回風管將其帶出干燥間，回到混合段再開始下一次循環(huán)，從而達到除濕目的。
另外，在進風口和回風口設置溫、濕度傳感器，開機時排風機關閉，系統(tǒng)為循環(huán)氣流運行模式，運行一段時間后，隨著熱空氣吸收器皿中水分的增加，若冷卻除濕功率不夠、效果不佳，回風口濕度會越來越大，經(jīng)程控電腦計算若回風口濕度比進風口濕度大得多時，關閉回風口風閥、打開排風閥、排風機，采用直排模式快速置換一下系統(tǒng)中濕度較大的空氣，至兩者差值不大時，又切換為循環(huán)模式。原理如圖1。
在實際運用中，哪怕是冷卻水未開（如冬季不開冷水機組）采用循環(huán)、直排交替模式單純用升溫除濕方式，也能達到器皿干燥除濕的目的。
2 應用實例計算
2.1 潔凈度與換氣次數(shù)
綜合考慮潔凈廠房設計規(guī)范GB50073-2013、醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范GB50457-2008，2013 版GMP 及其實施指南，生產(chǎn)清洗輔助區(qū)D 潔凈廠房換氣次數(shù)為6 次/h-20 次/h，風機初效濾器為G4 型、中效濾器為F 型、干燥間進風口高效濾器選用H13 型，符合醫(yī)藥潔凈廠房要求，經(jīng)驗證塵埃粒子＜3520000/m3，符合D 潔凈廠房要求。
2.2 風機風量的選取
我們干燥間面積42m2、容積110m3，加上空調風管約120m3選用2500m3/h 風量風機，換氣次數(shù)達到2500/120=20 次/h，滿足設計上限要求。排風機選用2400/h 風量風機，可以保證維持系統(tǒng)相對于外界12.5Pa 壓差。
2.3 加熱功率
2.3.1 不同溫濕度大氣壓下立方米空氣含水量（見表1）
潔凈室之間壓差一般 <50Pa，潔凈室相對于外界壓差一般<80Pa，風機內與外界壓差一般<500Pa，相對于大氣壓0.1Mpa即100000Pa，幾乎可以忽略不計，我們計算中都按大氣壓情況處理。
2.3.2 空氣中水分的流量
凈化干燥系統(tǒng)循環(huán)運行一定時間，根據(jù)潔凈廠房保溫條件溫度一般可達60℃，濕度可達80%，查表1 空氣含水量103.7g/m3，循環(huán)一次體積約120m3( 干燥間加風機管道體積)，水的質量為：
m=103.7g/m3X120m3=12440g
已知換氣次數(shù)n=20/h=20/60min=1/3 min
空氣中水分的流量為S=mXn=12440g/3min=414.6g/min
2.3.3單位時間需要的熱量
假設室外新風冬季0℃的極端情況下，在循環(huán)加熱模式開始時，假設系統(tǒng)中回風口溫度為T1=0℃，加熱后，送風口溫度T2=60℃，水熱容量C=1cal/g℃，Q=MCΔT/t=SCΔT=414.6g/minX1/g℃X(60℃-0℃)=24876 cal/min
2.3.4 加熱功率

為便于對各凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)、各醫(yī)藥潔凈室進行風量平衡和壓差調整，不同系統(tǒng)的排風應分開設置。
    由于散發(fā)粉塵和有害氣體區(qū)域的排風與一般排風的處置方式不同，同時又為了避免產(chǎn)生粉塵和有害氣體區(qū)域與一般區(qū)域相串通，故兩者的排風系統(tǒng)應分開設置。
1.2.12 本條為強制性條文。本條款規(guī)定是參照現(xiàn)行國家標準《工業(yè)建筑供暖通風與空氣調節(jié)設計規(guī)范》GB 50019制定的。
1.2.13 我國藥品GMP(2010年修訂)對于人員凈化用室的潔凈要求有了新的規(guī)定，本規(guī)范條了相應的修改：
    1 為保證人員凈化用室氣流由高潔凈級別流向低潔凈級別，當門處于正常關閉位置時，毗鄰更衣室之間需保持一定的壓力梯度。各更衣室之間大體可按以下原則確定其壓力梯度：靠近潔凈區(qū)氣鎖門兩側為5Pa；不同級別更衣室之間為10Pa；相同級別更衣室之間為5Pa；換鞋區(qū)與外走道之間為0Pa～5Pa。
    上述靠近潔凈區(qū)氣鎖門兩側壓差為5Pa，是由于考慮到氣鎖潔凈級別與毗鄰的潔凈室靜態(tài)級別相同，當氣鎖只有一扇門被打開時，不同級別更衣室之間仍可保持大于或等于10Pa的壓差。
    2 規(guī)定了人員凈化用室后段、前段各房間潔凈級別的原則。
    對于非無菌潔凈室，人員凈化用室前段為換鞋、更外衣，后段為更潔凈服；對于無菌潔凈室，前段為換鞋、更換外衣、更換無菌內衣，后段為更換無菌外衣。
    上述換鞋、更換外衣可設在有潔凈送風的清潔區(qū)。
    3 由于更衣室體積較小、更衣時動作幅度偏大、發(fā)塵量較大，所以更衣室的送風需要維持其級別足夠的送風量，使其盡快自凈。
    4 本條針對特殊藥品人員凈化用室通道中正壓或負壓氣鎖，其氣鎖的設置應滿足下列要求：為阻斷生產(chǎn)區(qū)空氣外泄，在更衣進入通道中，穿潔凈外衣(無菌外衣)與潔凈生產(chǎn)區(qū)之間設正壓氣鎖、氣鎖壓力高于兩側房間；在退出通道中，設脫潔凈外衣為負壓氣鎖，空氣壓力低于兩側房間(兩側房間的潔凈級別不得低于負壓氣鎖)，以此阻斷潔凈生產(chǎn)區(qū)空氣通過人員凈化通道擴散。
    有關人員凈化更衣室的布置、潔凈級別劃分、房間壓力和氣流流向、壓差計設置，可以參照《藥品GMP指南——廠房設施與設備》“空調凈化系統(tǒng)”中的5．2．10凈化更衣。
    生產(chǎn)廠房的人員總更衣區(qū)不屬潔凈區(qū)，其中的換鞋、存外衣、盥洗、廁所、淋浴等房間會產(chǎn)生灰塵、臭氣和水汽，所以應設置通風措施。具體的做法可送入經(jīng)過濾后的室外空氣，廁所、浴室單獨設置排風并使保持負壓。
1.2.15 根據(jù)我國藥品GMP(2010年修訂)附錄1“無菌藥品”中第三十八條的規(guī)定，醫(yī)藥潔凈室空氣凈化系統(tǒng)應保持連續(xù)運行，維持相應的潔凈級別和對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)時，應當進行必要的驗證以確認其仍能達到規(guī)定的潔凈級別。
    在非生產(chǎn)時間，由于潔凈室內主要污染源(操作人員)的撤離，室內的發(fā)塵量大大降低，為了節(jié)省運行費用，在滿足潔凈級別和正壓的前提條件下，可以采用降低空氣凈化系統(tǒng)風量的方法。而降低多少風量，需由各生產(chǎn)廠根據(jù)運行實踐中的不同情況予以確定。
    圖4為某廠灌封間(B級潔凈區(qū))從動態(tài)轉變?yōu)殪o態(tài)恢復時間內室內微粒數(shù)的變化曲線圖(室內換氣次數(shù)為55次/h、操作人員6人)。當潔凈室由動態(tài)轉變?yōu)殪o態(tài)時，室內微粒數(shù)迅速降低，若仍維持動態(tài)條件下的55次/h換氣次數(shù)，室內實測對于大于或等于0．5μm、大于或等于5．0μm的微粒的靜態(tài)限值仍有較大空間(如對大于或等于0．5μm，靜態(tài)實測為27顆／ft3，而B級的靜態(tài)限值相當于100顆／ft3)，可以認為在非生產(chǎn)狀態(tài)下減少送風量是完全可行的。

醫(yī)藥無菌車間凈化裝修標準 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)
1.2.1 醫(yī)藥潔凈室空氣凈化處理應根據(jù)空氣潔凈度級別要求合理選用空氣過濾器。
1.2.2 空氣過濾器的選用和布置方式應符合下列規(guī)定：
    1 中效空氣過濾器宜集中設置在凈化空氣處理機組的正壓段。
    2 高效空氣過濾器宜設置在凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的末端。服務于無菌藥品生產(chǎn)的凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)空氣過濾器應設置在系統(tǒng)的末端。
    3 在回風和排風系統(tǒng)中，高效空氣過濾器及作為預過濾的中效過濾器應設置在系統(tǒng)的負壓段。
    4 空氣過濾器應按小于或等于額定風量選用。
    5 設置在同一醫(yī)藥潔凈室內的高效過濾器運行時的阻力和效率宜相近。
    6 高效過濾器的安裝位置與方式應密封、可靠，易于檢漏和更換。
1.2.3 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的設置應符合下列規(guī)定：
    1 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)與一般空氣調節(jié)系統(tǒng)應分開設置；
    2 無菌與非無菌生產(chǎn)區(qū)的凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)應分開設置；
    3 含有可燃、易爆或有害物質的生產(chǎn)區(qū)應獨立設置；
    4 運行班次或使用時間不同時宜分開設置；
    5 對溫度、濕度參數(shù)控制要求差別大時宜分開設置。
1.2.4 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)在下列生產(chǎn)場所中的空氣不應循環(huán)使用：
    1 生產(chǎn)中使用有機溶媒，且因氣體積聚可構成爆炸或火災危險的工序；
    2 三類(含三類)危害程度以上病原體操作區(qū)；
    3 生產(chǎn)區(qū)。
1.2.5 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)設計應合理利用回風。但下列生產(chǎn)場所的空氣不應循環(huán)使用：
    1 生產(chǎn)過程中散發(fā)粉塵的工序，當空氣經(jīng)處理仍不能避免交叉污染時；
    2 生產(chǎn)過程中產(chǎn)生有害物質、異味、大量熱濕或揮發(fā)性氣體的工序。
1.2.6 生產(chǎn)過程中散發(fā)粉塵較集中的設備或區(qū)域應設置除塵設施。采用單機除塵時，除塵器應設置在靠近發(fā)塵點的機房內；機房門向醫(yī)藥潔凈室方向開啟的，機房內環(huán)境要求應與醫(yī)藥潔凈室相同。間歇使用的除塵系統(tǒng)，應有防止醫(yī)藥潔凈室壓差變化的措施。
1.2.7 凈化含有爆炸危險性粉塵的除塵系統(tǒng)，應采用有泄爆和防靜電裝置的防爆除塵器。防爆除塵器應設置在排塵系統(tǒng)的負壓段，并應設置在獨立的機房內或室外。
1.2.8 醫(yī)藥潔凈室的排風系統(tǒng)應符合下列規(guī)定：
    1 對于甲類、乙類生產(chǎn)區(qū)的排風系統(tǒng)，應采取防火、防爆措施；
    2 當廢氣中有害物濃度超過國家或地方排放標準時，廢氣排入大氣前應采取處理措施；
    3 特殊性質藥品生產(chǎn)區(qū)的排風系統(tǒng)應符合本標準第9．6．2條的規(guī)定。
1.2.9 醫(yī)藥潔凈室的排風系統(tǒng)尚應符合下列規(guī)定：
    1 應采取防止室外氣體倒灌的措施；
    2 對含有水蒸氣和凝結性物質的排風系統(tǒng)，應設置坡度及排放口。
1.2.10 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)應為醫(yī)藥潔凈室的消毒滅菌提供必要的手段和設施。當醫(yī)藥潔凈室的消毒滅菌方式需利用凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)作為通風設施時，應配置相應的消毒排風設施。
1.2.11 不同凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的排風系統(tǒng)、散發(fā)粉塵或有害氣體區(qū)域的排風系統(tǒng)宜單獨設置。
1.2.12 下列情況的排風系統(tǒng)應單獨設置：
    1 排放介質毒性為《職業(yè)性接觸毒物危害程度分級》中規(guī)定的中度危害以上的區(qū)域；
    2 排放介質混合后會加劇腐蝕、增加毒性、產(chǎn)生燃燒和爆炸危險性或發(fā)生交叉污染的區(qū)域；
    3 排放可燃、易爆介質的甲類、乙類生產(chǎn)區(qū)域。
1.2.13 人員凈化用室應送入與醫(yī)藥潔凈室凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)相同的潔凈空氣。人員凈化用室應符合下列規(guī)定：
    1 人員凈化用室之間應保持合理的壓差梯度。除有特殊要求外，應確保氣流從潔凈區(qū)經(jīng)人員凈化用室流向非潔凈區(qū)的空氣流向。
    2 人員凈化用室后段靜態(tài)級別應與其相應潔凈區(qū)的級別相同。前段應有適當?shù)臐崈艏墑e，換鞋和更換外衣可以設在清潔區(qū)。
    3 人員凈化用室應有足夠的換氣量。
    4 特殊性質藥品生產(chǎn)區(qū)，為阻斷生產(chǎn)區(qū)空氣外泄，人員凈化用室中應按需要設置正壓或負壓氣鎖。