注：①環(huán)境及功能與普通區(qū)隔離。
        ②取決于排風(fēng)位置。
        ③取決于實(shí)驗(yàn)室使用的試劑種類。
        ④如窗、閉路電視、雙向電話。
    由表7可知，BSL-3和BSL-4實(shí)驗(yàn)室要求房間有負(fù)壓的氣流流向，通風(fēng)系統(tǒng)要有良好的氣流組織，排風(fēng)需經(jīng)高效過濾處理后排放。BSL-1實(shí)驗(yàn)室沒有上述要求，而BSL-2實(shí)驗(yàn)室希望可以做到房間保持負(fù)壓和具有良好的氣流組織，但并非嚴(yán)格要求。
    根據(jù)上述規(guī)定，對于生物制品生產(chǎn)中用的減毒株以及基因重組菌株等均屬于四類病原微生物，所對應(yīng)的生物安全防護(hù)等級為BSL-1，按照這個(gè)要求減毒疫苗的生產(chǎn)就可以利用回風(fēng)。生物制品生產(chǎn)用的強(qiáng)毒株，如乙型腦炎病毒和檢驗(yàn)用攻擊毒株狂犬病街毒屬于二類病原微生物，對應(yīng)生物安全防護(hù)等級為BSL-3，此類產(chǎn)品不可利用回風(fēng)，排風(fēng)必須經(jīng)過濾。對于大部分三類致病微生物，企業(yè)的慣例都是不利用回風(fēng)，排風(fēng)經(jīng)過過濾。
    經(jīng)綜合考慮，本條規(guī)定了“三類(含三類)危害程度以上的病原體操作區(qū)空氣不應(yīng)循環(huán)使用”。
1.2..5 凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)應(yīng)合理利用回風(fēng)。但在藥品生產(chǎn)過程中，如固體物料的粉碎、稱量、配料、混合、制粒、壓片、包衣、灌裝等生產(chǎn)工序或房間，常會散發(fā)各種粉塵、有害物質(zhì)等，為了防止通過空氣循環(huán)造成藥物的交叉污染，送入房間的空氣應(yīng)全部排出。在固體物料的生產(chǎn)中，因許多生產(chǎn)工序均有粉塵散發(fā)，所以凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)需要較大新風(fēng)比，甚至高達(dá)60％～70％，能耗很大。若能對空調(diào)回風(fēng)中的粉塵等物質(zhì)進(jìn)行充分和有效地處理，使之不再造成交叉污染，利用回風(fēng)也就成為可能。圖3為某固體制劑車間對回風(fēng)中粉塵處理后利用的示例，由于減少了凈化空調(diào)的新風(fēng)比，明顯降低了經(jīng)常運(yùn)行費(fèi)用和初步投資費(fèi)用。
圖3 空氣流程示意圖(帶回風(fēng)處理)
    如圖3所示回風(fēng)經(jīng)處理后利用的方案中，由于回風(fēng)系統(tǒng)增加了中效和高效空氣過濾器，運(yùn)行中雖節(jié)省了冷、熱負(fù)荷，但增加了更換過濾器的費(fèi)用，也增加了系統(tǒng)的阻力，是否經(jīng)濟(jì)合理，應(yīng)做技術(shù)經(jīng)濟(jì)比較而定。如工藝設(shè)備狀況差，操作中粉塵散發(fā)大，則空氣過濾器壽命很短，所增加的費(fèi)用可能會超過直排風(fēng)的運(yùn)行費(fèi)，所以要對工藝及設(shè)備的操作和運(yùn)行情況進(jìn)行綜合考慮，以確定采用回風(fēng)利用方案是否經(jīng)濟(jì)合理。
1.2.6 若將除塵器直接設(shè)在生產(chǎn)房間內(nèi)，可能出現(xiàn)的問題是：噪聲大，對操作人員造成影響。進(jìn)入除塵器的空氣在室內(nèi)循環(huán)時(shí)，若濾袋有泄漏，上一批物料可能隨空氣回至室內(nèi)而造成混藥。除塵器清灰時(shí)易污染房間地面及周圍環(huán)境。
    所以單機(jī)除塵器應(yīng)設(shè)置在靠近需除塵房間的單獨(dú)小機(jī)房內(nèi)，并將除塵器排風(fēng)接出，由于除塵器的啟閉將影響房間的風(fēng)量、壓力平衡。因此，在工程設(shè)計(jì)上還要考慮當(dāng)除塵器間歇工作時(shí)，為維持生產(chǎn)房間壓差應(yīng)采取的措施。
    當(dāng)采用集中式除塵系統(tǒng)時(shí)，機(jī)房應(yīng)靠近需除塵房間的，以盡可能地縮短管線。
    在設(shè)計(jì)帶多個(gè)吸塵口和多根分支管的除塵系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)避免在水平除塵干管上垂直向下連接支管的做法。主要是為防止在系統(tǒng)啟停時(shí)，水平干管內(nèi)粉塵墜落至設(shè)備或潔凈室而引起交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。排塵罩的設(shè)置應(yīng)緊靠塵源，或與設(shè)備排塵風(fēng)口直接連接，不應(yīng)遠(yuǎn)離發(fā)塵源。
    當(dāng)機(jī)房門開向醫(yī)藥潔凈室時(shí)，由于除塵器操作人員的進(jìn)出要通過醫(yī)藥潔凈室，應(yīng)向機(jī)房送入凈化空氣，滿足機(jī)房空氣潔凈級別的要求，溫度、濕度無嚴(yán)格要求。
1.2..7 本條為強(qiáng)制性條文。對除塵系統(tǒng)的防火防爆要求是根據(jù)現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》GB 50016和《爆炸危險(xiǎn)環(huán)境電力裝置設(shè)計(jì)規(guī)范》GB 50058的有關(guān)規(guī)定，并結(jié)合藥品生產(chǎn)的具體情況而制定。
1.2.8 本條為強(qiáng)制性條文。與生產(chǎn)安全和環(huán)境衛(wèi)生有關(guān)的醫(yī)藥潔凈室排風(fēng)系統(tǒng)，應(yīng)按照現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
    1 甲類、乙類生產(chǎn)區(qū)域的排風(fēng)系統(tǒng)，其輸送的介質(zhì)具有危險(xiǎn)性，與危險(xiǎn)氣體接觸的閥門、風(fēng)管及設(shè)備應(yīng)設(shè)置相應(yīng)的防爆、防靜電接地等放火防爆措施，具體做法可參照現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)《工業(yè)建筑供暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)設(shè)計(jì)規(guī)范》GB 50019-2015，第6．9節(jié)“放火與防爆”中的相應(yīng)條款。
    2 排放進(jìn)入大氣的含塵或有害等污染氣體應(yīng)符合國家或地方現(xiàn)行排放標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，不滿足時(shí)，應(yīng)采取相應(yīng)的綜合處理措施使排放達(dá)到現(xiàn)行國家或地方“大氣污染物綜合排放標(biāo)準(zhǔn)”的要求，排放濃度及排放總量是我國污染排放控制的兩項(xiàng)指標(biāo)，均不能違反。

無菌藥品是關(guān)系國計(jì)民生的特殊商品，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版(Good manufacturing practice，GMP)于2011年3月1日起正式頒布實(shí)施，對無菌藥品生產(chǎn)過程控制提出了更為嚴(yán)格的要求，“應(yīng)當(dāng)限度的降低微生物、各種微粒和熱原的污染”，且“產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的終處理或成品檢驗(yàn)(包括無菌檢查)”。因此，了解無菌藥品生產(chǎn)過程中的微生物負(fù)載情況，即微生物的種類和分布情況，建立無菌藥品生產(chǎn)過程中微生物污染溯源分析的有效方法具有極其重要的現(xiàn)實(shí)意義。
材料與方法
材料
培養(yǎng)基 
硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基、改良馬丁液體培養(yǎng)基、胰酪胨大豆肉湯液體培養(yǎng)基、營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)皿、玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)皿、胰酪大豆胨瓊脂(TSA)培養(yǎng)皿、TSA(加中和劑)接觸碟， 來源于成都生物制品研究所有限責(zé)任公司培養(yǎng)基室。
陽性對照 
試驗(yàn)菌株[CMCC(B)26003]金葡萄球菌。
儀器 
默克MAS100 NT浮游菌檢測儀，Millipore Microfil微生物限度儀，無菌檢查電腦集菌儀，B×41光學(xué)成像顯微鏡，VITEK2 Compact全自動微生物鑒定儀，電熱恒溫培養(yǎng)箱，生物安全柜。
主要試劑及耗材 
滅菌0.1%蛋白胨溶液、pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液，自配；革蘭染色液，法國生物梅里埃公司；GN 鑒定卡、GP鑒定卡、BCL 鑒定卡、YST 鑒定卡，法國生物梅里埃公司。
方法
潔凈室環(huán)境及人員監(jiān)測 
對乙型腦炎減毒活疫苗生產(chǎn)操作潔凈室進(jìn)行浮游菌、沉降菌和設(shè)施設(shè)備及人員表面微生物動態(tài)檢測，C級(含局部層流) 每周一次，D級每月一次。表面微生物測試: 采用接觸碟法，即TSA(加中和劑)培養(yǎng)基充滿碟子并形成圓弧頂，取樣面積為 25 cm2，取樣時(shí)打開碟蓋，無菌培養(yǎng)基表面與取樣面直接接觸，均勻按壓接觸碟底板10s左右，確保培養(yǎng)基表面與取樣點(diǎn)表面均勻充分接觸，再蓋上碟蓋。然后將采樣后平皿先倒置于20～25℃恒溫培養(yǎng)箱(室)中培養(yǎng)3d進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)，再倒置于30～35℃恒溫培養(yǎng)箱(室)中培養(yǎng)2～3d進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)并判定結(jié)果。
微生物限度 
對乙型腦炎減毒活疫苗生產(chǎn)車間注射用水和純化水系統(tǒng)水點(diǎn)每周取樣一次，并使用 Millipore Microfil微生物限度儀進(jìn)行檢測。
無菌檢查 
對2012年度生產(chǎn)的乙型腦炎減毒活疫苗所有批次中間產(chǎn)品使用薄膜過濾法進(jìn)行無菌檢查。
菌型分析 
采用菌落形態(tài)特征觀察、革蘭染色鏡檢以及使用VITEK2 Compact全自動微生物鑒定儀對 2012 年度以上3項(xiàng)所獲的微生物進(jìn)行鑒定分析。
結(jié)果
潔凈室環(huán)境及人員
2012年1月至12月潔凈區(qū)環(huán)境微生物檢測包括浮游菌、沉降菌、設(shè)施設(shè)備及人員表面微生物檢測，

歷經(jīng)四年的精心準(zhǔn)備，2018年7月20日,河北天成藥業(yè)全資子公司道恩藥業(yè)無菌制劑車間順利通過多名歐盟GMP檢查官為期五天的現(xiàn)場檢查。期間，歐盟檢查官在公司質(zhì)量總監(jiān)、生產(chǎn)總監(jiān)以及各相關(guān)職能部門負(fù)責(zé)人的陪同下，分別對倉儲管理、生產(chǎn)車間、動力崗位、質(zhì)量控制中心、質(zhì)量保證部進(jìn)行了現(xiàn)場檢查。檢查官們詳細(xì)詢問并查看了日常生產(chǎn)操作及檢驗(yàn)操作過程，同時(shí)就現(xiàn)場檢查過程中了解的情況進(jìn)一步查看了相應(yīng)原始記錄。在終的總結(jié)會上，檢查官們認(rèn)為道恩藥業(yè)在GMP符合性上無任何關(guān)鍵缺陷項(xiàng)，一致同意通過此次檢查。值得稱贊的是，目前我國獲得藥無菌制劑歐盟GMP認(rèn)證的藥企屈指可數(shù)，而天成人做到了！
歐盟GMP檢察官在道恩藥業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場檢查
歐盟（European Union）是世界上的藥品主流市場之一，歐盟GMP認(rèn)證是國際公認(rèn)的權(quán)威、嚴(yán)格的認(rèn)證之一。此次道恩藥業(yè)以零缺陷順利通過現(xiàn)場審核，充分證明道恩藥業(yè)的質(zhì)量體系建設(shè)和質(zhì)量管理能力已達(dá)到國際認(rèn)可的高標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志著天成藥業(yè)已經(jīng)邁出了進(jìn)軍歐洲市場、拓展全球化經(jīng)營的關(guān)鍵一步，是天成藥業(yè)按照“抗藥走國際路線，進(jìn)入國際管控醫(yī)藥市場”的總要求引領(lǐng)企業(yè)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵所在。
道恩藥業(yè)制劑廠房
質(zhì)量控制中心一角
作為河北重點(diǎn)扶持企業(yè)，天成藥業(yè)憑借多年的勵精圖治、銳意改革，取得的成績得到各級和社會各界的認(rèn)可和表彰。今年，是天成藥業(yè)改制20周年。二十年的風(fēng)雨砥礪，天成人不僅收獲了經(jīng)營業(yè)績的增長，更收獲了清醒與自信。整整五天有組織、有秩序的迎檢工作，充分展現(xiàn)了天成人過硬的自身素質(zhì)和精誠合作的團(tuán)隊(duì)精神，把道恩藥業(yè)完善的質(zhì)量體系與生產(chǎn)體系全方位地呈現(xiàn)給各位檢查官，獲得了他們的高度認(rèn)可與贊賞，終取得了圓滿成功。
德國進(jìn)口制水設(shè)備
德國進(jìn)口全自動加塞灌裝機(jī)
回首四年時(shí)光，道恩藥業(yè)尋求歐盟認(rèn)證的歷程充滿了坎坷。2014年，公司班子遠(yuǎn)矚，在業(yè)界眾人充滿懷疑與不解的目光中立項(xiàng)開工。曾經(jīng)，有多少疑這是天成藥業(yè)絕不可能完成的一項(xiàng)艱巨任務(wù)。但以王振剛為首的公司班子堅(jiān)信道恩項(xiàng)目勢在必得，一定能獲得成功。四年來，所有天成人不忘初心，堅(jiān)持不懈，砥礪前行，團(tuán)結(jié)拼搏，終于換來了今天的收獲！
“我們非常自豪此次能獲得歐盟檢查官的認(rèn)可！”河北天成藥業(yè)股份有限公司董事長王振剛表示，“我們將繼續(xù)秉承‘唯有質(zhì)量才有效益、唯有創(chuàng)新才有發(fā)展’的經(jīng)營理念，追求品質(zhì)，不斷強(qiáng)化公司一貫嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系，為全球合作伙伴提供優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品?！?br/>在未來發(fā)展的道路上，天成藥業(yè)將繼續(xù)堅(jiān)持“勤誠立業(yè)·精新致遠(yuǎn)”的核心理念和“制好藥?為”的企業(yè)宗旨，以振興滄州醫(yī)藥事業(yè)為己任，以建設(shè)中國企業(yè)為目標(biāo)，以藥、降糖藥等為核心，完成“原料+制劑”的產(chǎn)業(yè)鏈布局，打造品種、技術(shù)與品牌優(yōu)勢，實(shí)現(xiàn)更多產(chǎn)品的國際注冊申報(bào)，力爭成為國內(nèi)、世界知名的國際化制藥企業(yè)，譜寫天成藥業(yè)嶄新的歷史篇章，為我省GDP的騰飛、我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、全球的健康做出更大的貢獻(xiàn)！

醫(yī)藥無菌車間凈化裝修標(biāo)準(zhǔn) 凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)
1.2.1 醫(yī)藥潔凈室空氣凈化處理應(yīng)根據(jù)空氣潔凈度級別要求合理選用空氣過濾器。
1.2.2 空氣過濾器的選用和布置方式應(yīng)符合下列規(guī)定：
    1 中效空氣過濾器宜集中設(shè)置在凈化空氣處理機(jī)組的正壓段。
    2 高效空氣過濾器宜設(shè)置在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的末端。服務(wù)于無菌藥品生產(chǎn)的凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)空氣過濾器應(yīng)設(shè)置在系統(tǒng)的末端。
    3 在回風(fēng)和排風(fēng)系統(tǒng)中，高效空氣過濾器及作為預(yù)過濾的中效過濾器應(yīng)設(shè)置在系統(tǒng)的負(fù)壓段。
    4 空氣過濾器應(yīng)按小于或等于額定風(fēng)量選用。
    5 設(shè)置在同一醫(yī)藥潔凈室內(nèi)的高效過濾器運(yùn)行時(shí)的阻力和效率宜相近。
    6 高效過濾器的安裝位置與方式應(yīng)密封、可靠，易于檢漏和更換。
1.2.3 凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的設(shè)置應(yīng)符合下列規(guī)定：
    1 凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)與一般空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)應(yīng)分開設(shè)置；
    2 無菌與非無菌生產(chǎn)區(qū)的凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)應(yīng)分開設(shè)置；
    3 含有可燃、易爆或有害物質(zhì)的生產(chǎn)區(qū)應(yīng)獨(dú)立設(shè)置；
    4 運(yùn)行班次或使用時(shí)間不同時(shí)宜分開設(shè)置；
    5 對溫度、濕度參數(shù)控制要求差別大時(shí)宜分開設(shè)置。
1.2.4 凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)在下列生產(chǎn)場所中的空氣不應(yīng)循環(huán)使用：
    1 生產(chǎn)中使用有機(jī)溶媒，且因氣體積聚可構(gòu)成爆炸或火災(zāi)危險(xiǎn)的工序；
    2 三類(含三類)危害程度以上病原體操作區(qū)；
    3 生產(chǎn)區(qū)。
1.2.5 凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)合理利用回風(fēng)。但下列生產(chǎn)場所的空氣不應(yīng)循環(huán)使用：
    1 生產(chǎn)過程中散發(fā)粉塵的工序，當(dāng)空氣經(jīng)處理仍不能避免交叉污染時(shí)；
    2 生產(chǎn)過程中產(chǎn)生有害物質(zhì)、異味、大量熱濕或揮發(fā)性氣體的工序。
1.2.6 生產(chǎn)過程中散發(fā)粉塵較集中的設(shè)備或區(qū)域應(yīng)設(shè)置除塵設(shè)施。采用單機(jī)除塵時(shí)，除塵器應(yīng)設(shè)置在靠近發(fā)塵點(diǎn)的機(jī)房內(nèi)；機(jī)房門向醫(yī)藥潔凈室方向開啟的，機(jī)房內(nèi)環(huán)境要求應(yīng)與醫(yī)藥潔凈室相同。間歇使用的除塵系統(tǒng)，應(yīng)有防止醫(yī)藥潔凈室壓差變化的措施。
1.2.7 凈化含有爆炸危險(xiǎn)性粉塵的除塵系統(tǒng)，應(yīng)采用有泄爆和防靜電裝置的防爆除塵器。防爆除塵器應(yīng)設(shè)置在排塵系統(tǒng)的負(fù)壓段，并應(yīng)設(shè)置在獨(dú)立的機(jī)房內(nèi)或室外。
1.2.8 醫(yī)藥潔凈室的排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)符合下列規(guī)定：
    1 對于甲類、乙類生產(chǎn)區(qū)的排風(fēng)系統(tǒng)，應(yīng)采取防火、防爆措施；
    2 當(dāng)廢氣中有害物濃度超過國家或地方排放標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，廢氣排入大氣前應(yīng)采取處理措施；
    3 特殊性質(zhì)藥品生產(chǎn)區(qū)的排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)符合本標(biāo)準(zhǔn)第9．6．2條的規(guī)定。
1.2.9 醫(yī)藥潔凈室的排風(fēng)系統(tǒng)尚應(yīng)符合下列規(guī)定：
    1 應(yīng)采取防止室外氣體倒灌的措施；
    2 對含有水蒸氣和凝結(jié)性物質(zhì)的排風(fēng)系統(tǒng)，應(yīng)設(shè)置坡度及排放口。
1.2.10 凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)應(yīng)為醫(yī)藥潔凈室的消毒滅菌提供必要的手段和設(shè)施。當(dāng)醫(yī)藥潔凈室的消毒滅菌方式需利用凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)作為通風(fēng)設(shè)施時(shí)，應(yīng)配置相應(yīng)的消毒排風(fēng)設(shè)施。
1.2.11 不同凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的排風(fēng)系統(tǒng)、散發(fā)粉塵或有害氣體區(qū)域的排風(fēng)系統(tǒng)宜單獨(dú)設(shè)置。
1.2.12 下列情況的排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)單獨(dú)設(shè)置：
    1 排放介質(zhì)毒性為《職業(yè)性接觸毒物危害程度分級》中規(guī)定的中度危害以上的區(qū)域；
    2 排放介質(zhì)混合后會加劇腐蝕、增加毒性、產(chǎn)生燃燒和爆炸危險(xiǎn)性或發(fā)生交叉污染的區(qū)域；
    3 排放可燃、易爆介質(zhì)的甲類、乙類生產(chǎn)區(qū)域。
1.2.13 人員凈化用室應(yīng)送入與醫(yī)藥潔凈室凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)相同的潔凈空氣。人員凈化用室應(yīng)符合下列規(guī)定：
    1 人員凈化用室之間應(yīng)保持合理的壓差梯度。除有特殊要求外，應(yīng)確保氣流從潔凈區(qū)經(jīng)人員凈化用室流向非潔凈區(qū)的空氣流向。
    2 人員凈化用室后段靜態(tài)級別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。前段應(yīng)有適當(dāng)?shù)臐崈艏墑e，換鞋和更換外衣可以設(shè)在清潔區(qū)。
    3 人員凈化用室應(yīng)有足夠的換氣量。
    4 特殊性質(zhì)藥品生產(chǎn)區(qū)，為阻斷生產(chǎn)區(qū)空氣外泄，人員凈化用室中應(yīng)按需要設(shè)置正壓或負(fù)壓氣鎖。