制藥無菌車間潔凈干燥間的設(shè)計
在醫(yī)藥無菌車間中，生產(chǎn)循環(huán)使用大量器皿需要洗滌、干燥，清洗潔凈區(qū)域作為生產(chǎn)輔助區(qū)域的潔凈級別一般要求D 級，干燥間也不例外。在潔凈環(huán)境下清洗后含有大量水分的器皿的除濕干燥就成為我們要解決的問題。我們通過實(shí)例，說明采用合理的設(shè)計才能達(dá)到節(jié)能、干燥除濕的效，對該項(xiàng)工作具有一定理論指導(dǎo)和實(shí)際應(yīng)用意義。
0 引言
除濕主要分為升溫降濕、冷卻減濕和干燥劑吸附除濕三種。以前常用的就是加熱升溫通風(fēng)除濕，但在潔凈環(huán)境下，單純采用全送全排升溫除濕的方法，能耗大，對潔凈過濾系統(tǒng)帶來的負(fù)荷也較大，故我們設(shè)計了冷卻減濕、升溫降濕潔凈空氣循環(huán)的綜合除濕方式。
1 原理
實(shí)際設(shè)計中，少量補(bǔ)入新風(fēng)，維持系統(tǒng)相對室外12.5Pa 壓差，在混合段與回風(fēng)混合經(jīng)初效過濾經(jīng)表冷擋水段將空氣冷卻到低于溫度，讓空氣中水汽凝結(jié)經(jīng)擋水板攔截去除水分，再經(jīng)加熱段將空氣加熱到60℃以上，空氣膨脹、單位體積中水分減少實(shí)現(xiàn)升溫降濕，在送風(fēng)機(jī)作用下經(jīng)中效過濾器過濾經(jīng)風(fēng)管由房間頂部高效過濾器過濾后送入干燥間，為保證該過程中溫度損失小，凈化除濕風(fēng)機(jī)應(yīng)盡量靠近干燥間，做好送風(fēng)管道保溫。干燥的熱空氣在干燥間中吸收器皿中水分，溫度下降（約45℃）濕度增加，經(jīng)回風(fēng)管將其帶出干燥間，回到混合段再開始下一次循環(huán)，從而達(dá)到除濕目的。
另外，在進(jìn)風(fēng)口和回風(fēng)口設(shè)置溫、濕度傳感器，開機(jī)時排風(fēng)機(jī)關(guān)閉，系統(tǒng)為循環(huán)氣流運(yùn)行模式，運(yùn)行一段時間后，隨著熱空氣吸收器皿中水分的增加，若冷卻除濕功率不夠、效果不佳，回風(fēng)口濕度會越來越大，經(jīng)程控電腦計算若回風(fēng)口濕度比進(jìn)風(fēng)口濕度大得多時，關(guān)閉回風(fēng)口風(fēng)閥、打開排風(fēng)閥、排風(fēng)機(jī)，采用直排模式快速置換一下系統(tǒng)中濕度較大的空氣，至兩者差值不大時，又切換為循環(huán)模式。原理如圖1。
在實(shí)際運(yùn)用中，哪怕是冷卻水未開（如冬季不開冷水機(jī)組）采用循環(huán)、直排交替模式單純用升溫除濕方式，也能達(dá)到器皿干燥除濕的目的。
2 應(yīng)用實(shí)例計算
2.1 潔凈度與換氣次數(shù)
綜合考慮潔凈廠房設(shè)計規(guī)范GB50073-2013、醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范GB50457-2008，2013 版GMP 及其實(shí)施指南，生產(chǎn)清洗輔助區(qū)D 潔凈廠房換氣次數(shù)為6 次/h-20 次/h，風(fēng)機(jī)初效濾器為G4 型、中效濾器為F 型、干燥間進(jìn)風(fēng)口高效濾器選用H13 型，符合醫(yī)藥潔凈廠房要求，經(jīng)驗(yàn)證塵埃粒子＜3520000/m3，符合D 潔凈廠房要求。
2.2 風(fēng)機(jī)風(fēng)量的選取
我們干燥間面積42m2、容積110m3，加上空調(diào)風(fēng)管約120m3選用2500m3/h 風(fēng)量風(fēng)機(jī)，換氣次數(shù)達(dá)到2500/120=20 次/h，滿足設(shè)計上限要求。排風(fēng)機(jī)選用2400/h 風(fēng)量風(fēng)機(jī)，可以保證維持系統(tǒng)相對于外界12.5Pa 壓差。
2.3 加熱功率
2.3.1 不同溫濕度大氣壓下立方米空氣含水量（見表1）
潔凈室之間壓差一般 <50Pa，潔凈室相對于外界壓差一般<80Pa，風(fēng)機(jī)內(nèi)與外界壓差一般<500Pa，相對于大氣壓0.1Mpa即100000Pa，幾乎可以忽略不計，我們計算中都按大氣壓情況處理。
2.3.2 空氣中水分的流量
凈化干燥系統(tǒng)循環(huán)運(yùn)行一定時間，根據(jù)潔凈廠房保溫條件溫度一般可達(dá)60℃，濕度可達(dá)80%，查表1 空氣含水量103.7g/m3，循環(huán)一次體積約120m3( 干燥間加風(fēng)機(jī)管道體積)，水的質(zhì)量為：
m=103.7g/m3X120m3=12440g
已知換氣次數(shù)n=20/h=20/60min=1/3 min
空氣中水分的流量為S=mXn=12440g/3min=414.6g/min
2.3.3單位時間需要的熱量
假設(shè)室外新風(fēng)冬季0℃的極端情況下，在循環(huán)加熱模式開始時，假設(shè)系統(tǒng)中回風(fēng)口溫度為T1=0℃，加熱后，送風(fēng)口溫度T2=60℃，水熱容量C=1cal/g℃，Q=MCΔT/t=SCΔT=414.6g/minX1/g℃X(60℃-0℃)=24876 cal/min
2.3.4 加熱功率

醫(yī)藥無菌車間凈化裝修標(biāo)準(zhǔn) 凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)
1.2.1 醫(yī)藥潔凈室空氣凈化處理應(yīng)根據(jù)空氣潔凈度級別要求合理選用空氣過濾器。
1.2.2 空氣過濾器的選用和布置方式應(yīng)符合下列規(guī)定：
    1 中效空氣過濾器宜集中設(shè)置在凈化空氣處理機(jī)組的正壓段。
    2 高效空氣過濾器宜設(shè)置在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的末端。服務(wù)于無菌藥品生產(chǎn)的凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)空氣過濾器應(yīng)設(shè)置在系統(tǒng)的末端。
    3 在回風(fēng)和排風(fēng)系統(tǒng)中，高效空氣過濾器及作為預(yù)過濾的中效過濾器應(yīng)設(shè)置在系統(tǒng)的負(fù)壓段。
    4 空氣過濾器應(yīng)按小于或等于額定風(fēng)量選用。
    5 設(shè)置在同一醫(yī)藥潔凈室內(nèi)的高效過濾器運(yùn)行時的阻力和效率宜相近。
    6 高效過濾器的安裝位置與方式應(yīng)密封、可靠，易于檢漏和更換。
1.2.3 凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的設(shè)置應(yīng)符合下列規(guī)定：
    1 凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)與一般空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)應(yīng)分開設(shè)置；
    2 無菌與非無菌生產(chǎn)區(qū)的凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)應(yīng)分開設(shè)置；
    3 含有可燃、易爆或有害物質(zhì)的生產(chǎn)區(qū)應(yīng)獨(dú)立設(shè)置；
    4 運(yùn)行班次或使用時間不同時宜分開設(shè)置；
    5 對溫度、濕度參數(shù)控制要求差別大時宜分開設(shè)置。
1.2.4 凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)在下列生產(chǎn)場所中的空氣不應(yīng)循環(huán)使用：
    1 生產(chǎn)中使用有機(jī)溶媒，且因氣體積聚可構(gòu)成爆炸或火災(zāi)危險的工序；
    2 三類(含三類)危害程度以上病原體操作區(qū)；
    3 生產(chǎn)區(qū)。
1.2.5 凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)設(shè)計應(yīng)合理利用回風(fēng)。但下列生產(chǎn)場所的空氣不應(yīng)循環(huán)使用：
    1 生產(chǎn)過程中散發(fā)粉塵的工序，當(dāng)空氣經(jīng)處理仍不能避免交叉污染時；
    2 生產(chǎn)過程中產(chǎn)生有害物質(zhì)、異味、大量熱濕或揮發(fā)性氣體的工序。
1.2.6 生產(chǎn)過程中散發(fā)粉塵較集中的設(shè)備或區(qū)域應(yīng)設(shè)置除塵設(shè)施。采用單機(jī)除塵時，除塵器應(yīng)設(shè)置在靠近發(fā)塵點(diǎn)的機(jī)房內(nèi)；機(jī)房門向醫(yī)藥潔凈室方向開啟的，機(jī)房內(nèi)環(huán)境要求應(yīng)與醫(yī)藥潔凈室相同。間歇使用的除塵系統(tǒng)，應(yīng)有防止醫(yī)藥潔凈室壓差變化的措施。
1.2.7 凈化含有爆炸危險性粉塵的除塵系統(tǒng)，應(yīng)采用有泄爆和防靜電裝置的防爆除塵器。防爆除塵器應(yīng)設(shè)置在排塵系統(tǒng)的負(fù)壓段，并應(yīng)設(shè)置在獨(dú)立的機(jī)房內(nèi)或室外。
1.2.8 醫(yī)藥潔凈室的排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)符合下列規(guī)定：
    1 對于甲類、乙類生產(chǎn)區(qū)的排風(fēng)系統(tǒng)，應(yīng)采取防火、防爆措施；
    2 當(dāng)廢氣中有害物濃度超過國家或地方排放標(biāo)準(zhǔn)時，廢氣排入大氣前應(yīng)采取處理措施；
    3 特殊性質(zhì)藥品生產(chǎn)區(qū)的排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)符合本標(biāo)準(zhǔn)第9．6．2條的規(guī)定。
1.2.9 醫(yī)藥潔凈室的排風(fēng)系統(tǒng)尚應(yīng)符合下列規(guī)定：
    1 應(yīng)采取防止室外氣體倒灌的措施；
    2 對含有水蒸氣和凝結(jié)性物質(zhì)的排風(fēng)系統(tǒng)，應(yīng)設(shè)置坡度及排放口。
1.2.10 凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)應(yīng)為醫(yī)藥潔凈室的消毒滅菌提供必要的手段和設(shè)施。當(dāng)醫(yī)藥潔凈室的消毒滅菌方式需利用凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)作為通風(fēng)設(shè)施時，應(yīng)配置相應(yīng)的消毒排風(fēng)設(shè)施。
1.2.11 不同凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的排風(fēng)系統(tǒng)、散發(fā)粉塵或有害氣體區(qū)域的排風(fēng)系統(tǒng)宜單獨(dú)設(shè)置。
1.2.12 下列情況的排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)單獨(dú)設(shè)置：
    1 排放介質(zhì)毒性為《職業(yè)性接觸毒物危害程度分級》中規(guī)定的中度危害以上的區(qū)域；
    2 排放介質(zhì)混合后會加劇腐蝕、增加毒性、產(chǎn)生燃燒和爆炸危險性或發(fā)生交叉污染的區(qū)域；
    3 排放可燃、易爆介質(zhì)的甲類、乙類生產(chǎn)區(qū)域。
1.2.13 人員凈化用室應(yīng)送入與醫(yī)藥潔凈室凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)相同的潔凈空氣。人員凈化用室應(yīng)符合下列規(guī)定：
    1 人員凈化用室之間應(yīng)保持合理的壓差梯度。除有特殊要求外，應(yīng)確保氣流從潔凈區(qū)經(jīng)人員凈化用室流向非潔凈區(qū)的空氣流向。
    2 人員凈化用室后段靜態(tài)級別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。前段應(yīng)有適當(dāng)?shù)臐崈艏墑e，換鞋和更換外衣可以設(shè)在清潔區(qū)。
    3 人員凈化用室應(yīng)有足夠的換氣量。
    4 特殊性質(zhì)藥品生產(chǎn)區(qū)，為阻斷生產(chǎn)區(qū)空氣外泄，人員凈化用室中應(yīng)按需要設(shè)置正壓或負(fù)壓氣鎖。

一個制藥工廠的建設(shè)，整個建設(shè)過程中涉及很多的專業(yè)技術(shù)、工程規(guī)范、組織管理、過程控制、項(xiàng)目管理、政企關(guān)系……等方方面面的問題?？傊?，把一個制藥工程項(xiàng)目做好，真的很難！
針對上述問題，國際制藥項(xiàng)目管理協(xié)會（IPPM）和PharmLink傾情設(shè)計了“從一塊土地到一個現(xiàn)代化藥廠”的系列課程，廣州、南京、濟(jì)南、西安班，以一個個成功/失敗的實(shí)例講解了制藥工廠/中藥提取/口服藥品項(xiàng)目建造的關(guān)鍵流程，并解答了大量實(shí)際項(xiàng)目中的各種疑難問題，數(shù)十家知名藥企、高校、設(shè)計院的中高層工程、技術(shù)、管理人員參加了培訓(xùn)。
11月18－19日，IPPM和PharmLink擬在長春舉辦，并對課程進(jìn)行了微調(diào)“從一塊土地到一個現(xiàn)代化藥廠”系列之二－中藥提取車間及非無菌藥品設(shè)計與建設(shè)流程實(shí)例詳解。
結(jié)合實(shí)際案例及大量圖紙詳解、長時間互動答疑討論，將是本次課程的一大特色。歡迎帶上您的圖紙、工藝流程，現(xiàn)場點(diǎn)評。
課題1 中藥提取車間建造實(shí)例詳解
1?案例分析：中藥提取車間設(shè)計規(guī)劃
2?中藥提取車間項(xiàng)目設(shè)計思考
3、工藝難題與提取車間設(shè)計瓶頸
4、圖紙案例分析：
1）某四層中藥提取車間平面布局圖
2）某二層中藥前處理車間平面布局圖
5、構(gòu)建GEP與PPM體系，提高項(xiàng)目管理水平
6、提取車間設(shè)備選型與常見問題
7、中藥提取/濃縮/醇沉/干燥模塊設(shè)計關(guān)鍵
8、中藥提取車間節(jié)能設(shè)計思考
9、中藥提取自動化設(shè)計路徑與方法要點(diǎn)
10、中藥提取施工過程典型問題與注意事項(xiàng)
11、中藥提取設(shè)備驗(yàn)證與工藝驗(yàn)證
12、中藥典型GMP缺陷項(xiàng)分析
11月19日  09:00-15:30 （周二）
課題2 非無菌藥品設(shè)備工藝/設(shè)計與建設(shè)流程實(shí)例詳解
1、生產(chǎn)設(shè)備與工藝中的關(guān)鍵控制點(diǎn)
2?研發(fā)向生產(chǎn)轉(zhuǎn)移要點(diǎn)及項(xiàng)目URS
3?制藥工程概念設(shè)計要點(diǎn)
4?制藥工程廠區(qū)布局要點(diǎn)
5?制藥工程車間布局要點(diǎn)
6?非無菌藥品工藝設(shè)計要點(diǎn)
7?人物流及洗衣中心設(shè)計圖紙解析
8?備料及取樣單元設(shè)計圖紙解析
9?綜合固體制劑車間設(shè)計案例解析
10?制藥工程項(xiàng)目新改擴(kuò)建工作流程及關(guān)鍵注意點(diǎn)
11?答疑
04
講師介紹
張金巍
蒲公英創(chuàng)始人，碩士，工程師，人力資源管理師，PMP，PPMP專家，天津市“131”創(chuàng)新人才，加拿大制藥工程學(xué)院客座教授、PPM講師，大型醫(yī)藥上市集團(tuán)項(xiàng)目顧問，受邀國內(nèi)外多家協(xié)會、高校、企業(yè)、GMP檢查員等培訓(xùn)授課，專注中藥提取、制藥工程和項(xiàng)目管理18年。
焦紅江
20多年制藥行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，先后從事制藥企業(yè)設(shè)備管理、生產(chǎn)管理、制藥工程前期設(shè)計、制藥工程項(xiàng)目管理等工作，具有豐富的GMP實(shí)施、GEP管理、制藥工程設(shè)計、硬件疑難問題解決、廠房設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)的確認(rèn)驗(yàn)證、預(yù)防性維護(hù)、計量校準(zhǔn)、計算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證……等經(jīng)驗(yàn)，熟悉各種制藥裝備、生產(chǎn)工藝與自動化控制。先后參與或負(fù)責(zé)過10多個車間的GMP改造、多個FDA、歐盟cGMP認(rèn)證項(xiàng)目，做過上百個車間的平面圖紙審核、工藝概念設(shè)計、多家企業(yè)內(nèi)訓(xùn)、現(xiàn)場模擬審計，現(xiàn)從事制藥項(xiàng)目設(shè)計咨詢、GMP咨詢、工程項(xiàng)目管理、第三方驗(yàn)證外包服務(wù)。

無菌藥品制作車間 裝修凈化
中間產(chǎn)品無菌檢查陽性結(jié)果及溯源分析舉例
2012年度共收檢乙型腦炎減毒活疫苗中間產(chǎn)品無菌檢查1731批次，其中陽性結(jié)果35 批次，占2.02% 。經(jīng)分離純化培養(yǎng)和菌型鑒別分析，主要存在里拉/藤黃微球菌、蠟樣芽胞及奇異變形菌等，舉例溯源分析如下: 
①里拉 /藤黃微球菌檢出3例。里拉/藤黃微球菌為潔凈區(qū)環(huán)境及人員監(jiān)測主要菌群，而在水系統(tǒng)樣品中并未檢出，故推斷為操作過程中經(jīng)環(huán)境帶入；
②蠟樣芽胞檢出3例。蠟樣芽胞在水系統(tǒng)中全年僅檢出1次，而在環(huán)境監(jiān)測中檢出83次(占11.05%)。蠟樣芽胞的生長溫度范圍為20～45℃，10℃以下生長緩慢或不生長，50℃時不生長，在100℃下加熱20min即被破壞。而所有的工藝用水均經(jīng)過高壓滅菌(121℃，30min)處理。因此推斷，蠟樣芽胞應(yīng)仍為操作過程中經(jīng)環(huán)境帶入；
③奇異變形檢出4例，由于截止目前潔凈區(qū)環(huán)境及人員和水系統(tǒng)微生物數(shù)據(jù)庫中均未曾檢出此類菌，故排查分析只可能是工藝操作本身引入。據(jù)查閱資料，奇異變形一般廣泛存在于水、土壤的有機(jī)物以及人和動物的腸道。故根據(jù)工藝操作特點(diǎn)進(jìn)行推測，很可能來自無特定病原體(Specific pathogen free，SPF)級實(shí)驗(yàn)地鼠取腎操作工藝。故對此批工藝剩留的末次腎塊洗滌液取樣進(jìn)行無菌檢查檢測，證實(shí)為SPF地鼠取腎操作不慎帶入。
討論
從菌型分析結(jié)果統(tǒng)計可知，該潔凈區(qū)環(huán)境和人員主要存在革蘭陽性球菌如里拉/藤黃微球菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌等，共占78.56% 以上，其次為蠟樣芽胞和少量的庫克菌及霉菌等。另外，對于霉菌從檢測時間和空間上看，主要集中出現(xiàn)在春、夏季節(jié)，潔凈區(qū)較潮濕的精洗場和細(xì)胞水浴加溫潔凈室。因此宜在春、夏季節(jié)加強(qiáng)工藝濕度較大潔凈室霉菌的消殺處理。
封閉的注射用水(80℃保溫循環(huán))和純化水(20℃保溫循環(huán))管道環(huán)境條件較差，檢出的微生物種類和數(shù)量均較少，經(jīng)鑒別分析主要存在少動鞘氨醇單胞菌、皮氏羅爾斯頓菌等革蘭陰性菌以及芽胞等。
溯源分析舉例表明，根據(jù)初步建立的微生物數(shù)據(jù)庫以及中間產(chǎn)品無菌檢查陽性菌型分析結(jié)果可以比較明確地確定產(chǎn)品污染的來源，2012 年乙型腦炎減毒活疫苗中間產(chǎn)品無菌試驗(yàn)陽性結(jié)果，主要為操作過程中經(jīng)環(huán)境偶然帶入以及地鼠取腎操作不慎帶入。
雖然該中間產(chǎn)品并不是無菌工藝操作(半成品配制時需經(jīng)0.22μm薄膜過濾)，但盡量控制本底污染對于實(shí)施GMP控制具有積極的意義。奇異變形全年檢出4例，且無菌檢查時均能在觀察結(jié)果前2～3d就發(fā)現(xiàn)樣品染菌(無菌檢查孵放要求是培養(yǎng)14d)，相關(guān)批次單一收獲物均報廢處理。從無菌風(fēng)險和生產(chǎn)成本來看，該產(chǎn)品工藝中取腎操作是需關(guān)注的重點(diǎn)，可通過加強(qiáng)員工現(xiàn)場操作培訓(xùn)和考核以及進(jìn)一步優(yōu)化該步工藝操作等實(shí)現(xiàn)。
另外，2012年中間產(chǎn)品無菌檢查陽性結(jié)果還檢出放射根菌、苛養(yǎng)顆粒鏈菌、斯氏普羅威登斯菌等少數(shù)微生物種類，全年各僅檢出一例，且暫未在建立的潔凈區(qū)微生物數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)，目前還無法確切地追溯其來源。
由于全面開展菌型分析工作僅一年多時間，且乙型腦炎減毒活疫苗工藝較為復(fù)雜，涉及到SPF 地鼠操作，今后將根據(jù)工藝特點(diǎn)建立SPF地鼠如腸道、皮毛等部位的微生物基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫，以完善來源追溯途徑，進(jìn)一步指導(dǎo)提高GMP操作水平。