無菌藥品生產(chǎn)車間的改造設計探討
| 原車間存在的問題及改造思路
1.1 工藝改造1.1.1 原灌裝間進入與退出共用一個緩沖間，存在交叉污染問題。改為增加單獨的退出通道至D 級走廊，并設壓差梯度保護。1.1.2 原配液由人工完成，存在效率低、污染風險的問題。改為增加獨立配液間，并增加自動配液系統(tǒng)，設層流罩保護。1.1.3 原稱量與配液在同一間房間完成，存在交叉污染風險。改為增加獨立稱量間，完成稱量。1.1.4 原灌裝間百級面積過大，存在能耗大、難控制的問題。改為B 級背景+灌裝區(qū)A 級層流保護，灌裝機設置圍擋。1.1.5 原凍干后成品由人工手持托盤轉運，存在效率低、污染風險的問題。改為增加小車進行轉運。1.1.6 原軋蓋后至包裝采用人工轉運的方式，效率低、且無直接轉運通道。改為轉盤轉運，并將軋蓋背景區(qū)域潔凈級別提升為C 級。1.1.7 原軋蓋機沒有抽風裝置，也沒有自動剔除裝置，容易形成二次污染。改為替換軋蓋機帶抽風、自動剔除裝置。1.1.8 原軋蓋沒有排風，容易形成二次污染，改為增加排風。1.1.9 原兩間洗衣間存在功能重復。改為將其合并，增加大功率洗衣烘干機。1.10 原車間缺少在線粒子檢測間及設備，改為增加獨立的在線粒子檢測間及設備。1.11 原車間缺少可在灌裝間外部觀察灌裝操作的觀察窗，改為在灌裝間與準備間之間增加觀察窗。1.2 空調系統(tǒng)改造1.2.1 原車間時常出現(xiàn)溫濕度超標現(xiàn)象。經(jīng)調查，空調設備管路、盤管堵塞，并存在滴漏現(xiàn)象，空調箱面板銹蝕嚴重，夏季表面結露。綜合考慮，將空調箱全部更換。
1.2.2 原車間時常出現(xiàn)壓差過低、關鍵區(qū)域壓差梯度不夠的問題。經(jīng)調查，送回風閥門有松動現(xiàn)象，定位機構生銹腐蝕嚴重，難以調整。部分風管內壁銹蝕，堵塞高效過濾器，造成壓差不穩(wěn)定。改造后將其全部更換。1.3 其他改造原車間工藝排水缺少放倒流措施。改為將工藝排水集中排放，增加空氣隔段措施。
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| 設計需要遵循的規(guī)范
設計需符合《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》、《潔凈廠房設計規(guī)范》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》、《建筑設計防火規(guī)范》?！端幤飞a(chǎn)質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》與98 版的《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》對于無菌藥品生產(chǎn)有著明顯的不同，主要區(qū)別見表1。
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| 設計方案
3.1 空調系統(tǒng)的基本形式采用全空氣系統(tǒng)，由室外取新風經(jīng)粗效過濾器與室內回風在空調箱內混合，經(jīng)表冷器降溫除濕，再經(jīng)風機增壓送入加熱段再熱、加濕段加濕，經(jīng)過中效過濾器二級過濾送至端高效過濾器進行三級過濾。室內潔凈度由粗、中、高效過濾器保證。溫濕度由表冷器、加熱盤管、加濕器控制。送風機提供必要的送風量，保證房間換氣次數(shù)。調節(jié)送風機、送回風閥調節(jié)房間壓差。 
3.2 空調系統(tǒng)劃分按照潔凈級別設置空調箱。即每個級別對應獨立的空調箱。并將凈化空調與非凈化空調分別設置。3.3 過濾器的設置凈化空調箱內粗效采用G4 袋式過濾器，中效采用F8袋式過濾器，末端高效采用A/B 區(qū)采用H14（過濾效率 99.995%@0.3μm），C/D 區(qū)采用H13（過濾效率99.99%@0.3μm）。非凈化空調箱內粗效采用G4 袋式過濾器，中效采用F7 袋式過濾器。排風箱內采用F7 中效過濾器。3.4 壓差梯度設計按照GMP 要求，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10 Pa。進入潔凈區(qū)的個房間設為凈化保護區(qū)，壓力為0 Pa~5Pa，第二個房間壓力為15 Pa。相同級別房間壓力依次遞增，使非凈化區(qū)至走廊形成由小到大的階梯式壓差梯度。灌裝間和走廊之間的緩沖間采用下沉式壓差梯度（非階梯式），主要考慮到灌裝區(qū)為核心區(qū)域，既要保證其壓力，免受外部污染，也要保證灌裝時產(chǎn)生的霧滴擴散至C、D 區(qū)，所以采用下沉式壓差梯度。潔具間、滅菌間軋蓋間采用相對負壓，防止熱濕、鋁屑等顆粒擴散。3.5 送風量、排風量、回風量、新風量設計送風量應滿足以下三個要求，并取三者大值。（1）室內潔凈度。（2）室內溫濕度。（3）室內供給的新風量。為簡化計算，送風量采用推薦值估算。根據(jù)《潔凈廠房設計規(guī)范》、《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》，如表 2 所示。
后，校核系統(tǒng)、房間的風量：系統(tǒng)送風量＝系統(tǒng)新風量＋系統(tǒng)回風量＝系統(tǒng)回風量＋系統(tǒng)排風量；房間送風量＝房間回風量＋房間排風量。3.6 負荷計算3.6.1 冷負荷（1）采用不穩(wěn)態(tài)法逐一計算每一個系統(tǒng)每一時刻的冷負荷，確定綜合值。（2）根據(jù)系統(tǒng)風量計算每一個空調系統(tǒng)的制冷量。（3）校核：系統(tǒng)風量計算的制冷量應大于或等于不穩(wěn)態(tài)法算的綜合值。3.6.2 熱負荷（1）采用穩(wěn)態(tài)法逐一計算每一個系統(tǒng)的熱負荷。（2）根據(jù)系統(tǒng)風量計算每一個空調系統(tǒng)的制熱量。（3）校核：系統(tǒng)風量計算的制熱量應大于或等于穩(wěn)態(tài)法計算的熱負荷。3.6.3 加濕量根據(jù)系統(tǒng)風量計算每一個空調系統(tǒng)的加濕量。3.7 材料選擇潔凈室空調系統(tǒng)的材料應具有耐腐蝕、使用壽命長、性能穩(wěn)定、不產(chǎn)塵屑的特點。故風管采用熱鍍鋅鋼板制作，閥門采用碳鋼噴塑，風口采用冷軋鋼板噴塑，空調箱外壁采用彩鋼板，內壁采用不銹鋼。

無菌凍干制劑 智能醫(yī)藥工廠裝修凈化設計
本文為讀者詳細介紹了楚天科技3D打印智慧醫(yī)藥工廠模型——此方案應用到L型入墻式設計、隔離系統(tǒng)等，實現(xiàn)空間利用率，車間占地面積小，運行成本。
2015年5月19日，經(jīng)簽批，中國印發(fā)《中國制造2025》，部署全面推進實施制造強國戰(zhàn)略。報告明確智能制造是未來制造業(yè)發(fā)展的重點方向。利用自動化與信息化技術，通過兩化深度融合來促進制藥業(yè)的升級換代，構建智慧醫(yī)藥工廠，實現(xiàn)智能生產(chǎn)，保障生產(chǎn)合規(guī)性的同時提升生產(chǎn)效率，實現(xiàn)精益生產(chǎn)。
項目概述
此方案應用到L型入墻式設計、隔離系統(tǒng)等，實現(xiàn)空間利用率，車間占地面積小，運行成本。此方案配置全自動化生產(chǎn)設備，全自動包裝線與物流系統(tǒng)、機器人集成技術、自動立體庫及信息化系統(tǒng)等，實現(xiàn)生產(chǎn)智能化及人員少化，提高生產(chǎn)效率。為避免、物流交叉，此方案整個規(guī)劃設計人物流為獨立分區(qū)域集中設置，便于實現(xiàn)物流的全自動集成配送。整個方案的設計具有良好的可參觀性、可擴展性及前瞻性。
本項目主要生產(chǎn)劑型為抗藥無菌凍干制劑，西林瓶、丁基膠塞和鋁蓋密封封口的包裝。根據(jù)產(chǎn)品的劑型及工藝的要求，采用除菌過濾、無菌灌裝工藝生產(chǎn)，生產(chǎn)區(qū)域按照封閉系統(tǒng)設計，高風險的灌裝、半壓塞、凍干進出料、軋蓋均配置ISOLATOR無菌隔離器。
如何建設智能化工廠
嚴格的設計標準
設計標準按2010版中國GMP和EU GMP標準設計，兼顧FDA和歐盟的GMP要求，整個生產(chǎn)線中的高風險工藝操作，設計在目前背景環(huán)境要求的隔離器內進行，隔離器設計的工藝設計標準，擬按照GMP規(guī)范附錄1隔離器的如下要求執(zhí)行：2010版GMP附錄1第十四條規(guī)定，高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設計，應當能夠保證相應區(qū)域空氣的質量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門，也可是同滅菌設備相連的全密封系統(tǒng)。物品進出隔離操作器應當特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設計及應用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應為D級潔凈區(qū)。
其他工藝操作環(huán)境設計標準按照附錄1第十三條中藥品生產(chǎn)操作環(huán)境標準執(zhí)行：設計滿足2010 版 GMP《計算機化系統(tǒng)》和《確認與驗證》兩個附錄配套文件的要求。

無菌藥品制作車間 裝修凈化
中間產(chǎn)品無菌檢查陽性結果及溯源分析舉例
2012年度共收檢乙型腦炎減毒活疫苗中間產(chǎn)品無菌檢查1731批次，其中陽性結果35 批次，占2.02% 。經(jīng)分離純化培養(yǎng)和菌型鑒別分析，主要存在里拉/藤黃微球菌、蠟樣芽胞及奇異變形菌等，舉例溯源分析如下: 
①里拉 /藤黃微球菌檢出3例。里拉/藤黃微球菌為潔凈區(qū)環(huán)境及人員監(jiān)測主要菌群，而在水系統(tǒng)樣品中并未檢出，故推斷為操作過程中經(jīng)環(huán)境帶入；
②蠟樣芽胞檢出3例。蠟樣芽胞在水系統(tǒng)中全年僅檢出1次，而在環(huán)境監(jiān)測中檢出83次(占11.05%)。蠟樣芽胞的生長溫度范圍為20～45℃，10℃以下生長緩慢或不生長，50℃時不生長，在100℃下加熱20min即被破壞。而所有的工藝用水均經(jīng)過高壓滅菌(121℃，30min)處理。因此推斷，蠟樣芽胞應仍為操作過程中經(jīng)環(huán)境帶入；
③奇異變形檢出4例，由于截止目前潔凈區(qū)環(huán)境及人員和水系統(tǒng)微生物數(shù)據(jù)庫中均未曾檢出此類菌，故排查分析只可能是工藝操作本身引入。據(jù)查閱資料，奇異變形一般廣泛存在于水、土壤的有機物以及人和動物的腸道。故根據(jù)工藝操作特點進行推測，很可能來自無特定病原體(Specific pathogen free，SPF)級實驗地鼠取腎操作工藝。故對此批工藝剩留的末次腎塊洗滌液取樣進行無菌檢查檢測，證實為SPF地鼠取腎操作不慎帶入。
討論
從菌型分析結果統(tǒng)計可知，該潔凈區(qū)環(huán)境和人員主要存在革蘭陽性球菌如里拉/藤黃微球菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌等，共占78.56% 以上，其次為蠟樣芽胞和少量的庫克菌及霉菌等。另外，對于霉菌從檢測時間和空間上看，主要集中出現(xiàn)在春、夏季節(jié)，潔凈區(qū)較潮濕的精洗場和細胞水浴加溫潔凈室。因此宜在春、夏季節(jié)加強工藝濕度較大潔凈室霉菌的消殺處理。
封閉的注射用水(80℃保溫循環(huán))和純化水(20℃保溫循環(huán))管道環(huán)境條件較差，檢出的微生物種類和數(shù)量均較少，經(jīng)鑒別分析主要存在少動鞘氨醇單胞菌、皮氏羅爾斯頓菌等革蘭陰性菌以及芽胞等。
溯源分析舉例表明，根據(jù)初步建立的微生物數(shù)據(jù)庫以及中間產(chǎn)品無菌檢查陽性菌型分析結果可以比較明確地確定產(chǎn)品污染的來源，2012 年乙型腦炎減毒活疫苗中間產(chǎn)品無菌試驗陽性結果，主要為操作過程中經(jīng)環(huán)境偶然帶入以及地鼠取腎操作不慎帶入。
雖然該中間產(chǎn)品并不是無菌工藝操作(半成品配制時需經(jīng)0.22μm薄膜過濾)，但盡量控制本底污染對于實施GMP控制具有積極的意義。奇異變形全年檢出4例，且無菌檢查時均能在觀察結果前2～3d就發(fā)現(xiàn)樣品染菌(無菌檢查孵放要求是培養(yǎng)14d)，相關批次單一收獲物均報廢處理。從無菌風險和生產(chǎn)成本來看，該產(chǎn)品工藝中取腎操作是需關注的重點，可通過加強員工現(xiàn)場操作培訓和考核以及進一步優(yōu)化該步工藝操作等實現(xiàn)。
另外，2012年中間產(chǎn)品無菌檢查陽性結果還檢出放射根菌、苛養(yǎng)顆粒鏈菌、斯氏普羅威登斯菌等少數(shù)微生物種類，全年各僅檢出一例，且暫未在建立的潔凈區(qū)微生物數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)，目前還無法確切地追溯其來源。
由于全面開展菌型分析工作僅一年多時間，且乙型腦炎減毒活疫苗工藝較為復雜，涉及到SPF 地鼠操作，今后將根據(jù)工藝特點建立SPF地鼠如腸道、皮毛等部位的微生物基礎數(shù)據(jù)庫，以完善來源追溯途徑，進一步指導提高GMP操作水平。

醫(yī)藥無菌車間——醫(yī)療潔凈板項目工程案例
項目名稱：濟南瑞康醫(yī)藥無菌車間
應用板材：醫(yī)療潔凈板
應用系統(tǒng)：直接粘貼
施工時間：2017年6月
簡  介：濟南瑞康醫(yī)藥有限公司位于 臨港經(jīng)濟開發(fā)區(qū)機場路東側，是瑞康醫(yī)藥股份全資子公司。無菌車間裝修項目使用墻冠UV氟碳醫(yī)療潔凈板共計2000㎡。
醫(yī)療潔凈板特性
1.防火
  醫(yī)療潔凈板用特種硅酸鈣板作為基板，燃燒性能達到GB8624A1級標準要求。當室內發(fā)生火災時，能有效阻止火勢的蔓延，不會產(chǎn)生有毒煙霧，無火焰?zhèn)鬟f；
2.環(huán)保
  產(chǎn)品甲醛釋放量符合GB18580-2001E1級，生產(chǎn)過程不使用任何溶劑，可揮發(fā)性有機物（氡）＜200Bq/m3，無氨，無笨，放射性達到A類裝修材料標準。100%不含石棉；
3.
  醫(yī)療潔凈板具有良好的性，抵抗多種病菌(大腸、金葡萄球菌、白色)在板材表面的存活；
4.耐腐蝕
  醫(yī)療潔凈板具有相當?shù)牡挚贡投雀黝惛g性物質的耐腐蝕性能，具有極強的耐酸、耐堿、的特性，包括各類清潔劑、消毒液及其它有機溶劑等；
5.耐候
  基板品質優(yōu)越，涂層經(jīng)過十一次紫外光固化工藝，板材耐候性能強，使用壽命長達25年以上。具有防輻射、抗靜電性能。