制藥無菌車間潔凈干燥間的設計
在醫(yī)藥無菌車間中，生產(chǎn)循環(huán)使用大量器皿需要洗滌、干燥，清洗潔凈區(qū)域作為生產(chǎn)輔助區(qū)域的潔凈級別一般要求D 級，干燥間也不例外。在潔凈環(huán)境下清洗后含有大量水分的器皿的除濕干燥就成為我們要解決的問題。我們通過實例，說明采用合理的設計才能達到節(jié)能、干燥除濕的效，對該項工作具有一定理論指導和實際應用意義。
0 引言
除濕主要分為升溫降濕、冷卻減濕和干燥劑吸附除濕三種。以前常用的就是加熱升溫通風除濕，但在潔凈環(huán)境下，單純采用全送全排升溫除濕的方法，能耗大，對潔凈過濾系統(tǒng)帶來的負荷也較大，故我們設計了冷卻減濕、升溫降濕潔凈空氣循環(huán)的綜合除濕方式。
1 原理
實際設計中，少量補入新風，維持系統(tǒng)相對室外12.5Pa 壓差，在混合段與回風混合經(jīng)初效過濾經(jīng)表冷擋水段將空氣冷卻到低于溫度，讓空氣中水汽凝結經(jīng)擋水板攔截去除水分，再經(jīng)加熱段將空氣加熱到60℃以上，空氣膨脹、單位體積中水分減少實現(xiàn)升溫降濕，在送風機作用下經(jīng)中效過濾器過濾經(jīng)風管由房間頂部高效過濾器過濾后送入干燥間，為保證該過程中溫度損失小，凈化除濕風機應盡量靠近干燥間，做好送風管道保溫。干燥的熱空氣在干燥間中吸收器皿中水分，溫度下降（約45℃）濕度增加，經(jīng)回風管將其帶出干燥間，回到混合段再開始下一次循環(huán)，從而達到除濕目的。
另外，在進風口和回風口設置溫、濕度傳感器，開機時排風機關閉，系統(tǒng)為循環(huán)氣流運行模式，運行一段時間后，隨著熱空氣吸收器皿中水分的增加，若冷卻除濕功率不夠、效果不佳，回風口濕度會越來越大，經(jīng)程控電腦計算若回風口濕度比進風口濕度大得多時，關閉回風口風閥、打開排風閥、排風機，采用直排模式快速置換一下系統(tǒng)中濕度較大的空氣，至兩者差值不大時，又切換為循環(huán)模式。原理如圖1。
在實際運用中，哪怕是冷卻水未開（如冬季不開冷水機組）采用循環(huán)、直排交替模式單純用升溫除濕方式，也能達到器皿干燥除濕的目的。
2 應用實例計算
2.1 潔凈度與換氣次數(shù)
綜合考慮潔凈廠房設計規(guī)范GB50073-2013、醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范GB50457-2008，2013 版GMP 及其實施指南，生產(chǎn)清洗輔助區(qū)D 潔凈廠房換氣次數(shù)為6 次/h-20 次/h，風機初效濾器為G4 型、中效濾器為F 型、干燥間進風口高效濾器選用H13 型，符合醫(yī)藥潔凈廠房要求，經(jīng)驗證塵埃粒子＜3520000/m3，符合D 潔凈廠房要求。
2.2 風機風量的選取
我們干燥間面積42m2、容積110m3，加上空調風管約120m3選用2500m3/h 風量風機，換氣次數(shù)達到2500/120=20 次/h，滿足設計上限要求。排風機選用2400/h 風量風機，可以保證維持系統(tǒng)相對于外界12.5Pa 壓差。
2.3 加熱功率
2.3.1 不同溫濕度大氣壓下立方米空氣含水量（見表1）
潔凈室之間壓差一般 <50Pa，潔凈室相對于外界壓差一般<80Pa，風機內(nèi)與外界壓差一般<500Pa，相對于大氣壓0.1Mpa即100000Pa，幾乎可以忽略不計，我們計算中都按大氣壓情況處理。
2.3.2 空氣中水分的流量
凈化干燥系統(tǒng)循環(huán)運行一定時間，根據(jù)潔凈廠房保溫條件溫度一般可達60℃，濕度可達80%，查表1 空氣含水量103.7g/m3，循環(huán)一次體積約120m3( 干燥間加風機管道體積)，水的質量為：
m=103.7g/m3X120m3=12440g
已知換氣次數(shù)n=20/h=20/60min=1/3 min
空氣中水分的流量為S=mXn=12440g/3min=414.6g/min
2.3.3單位時間需要的熱量
假設室外新風冬季0℃的極端情況下，在循環(huán)加熱模式開始時，假設系統(tǒng)中回風口溫度為T1=0℃，加熱后，送風口溫度T2=60℃，水熱容量C=1cal/g℃，Q=MCΔT/t=SCΔT=414.6g/minX1/g℃X(60℃-0℃)=24876 cal/min
2.3.4 加熱功率

一個制藥工廠的建設，整個建設過程中涉及很多的專業(yè)技術、工程規(guī)范、組織管理、過程控制、項目管理、政企關系……等方方面面的問題?？傊?，把一個制藥工程項目做好，真的很難！
針對上述問題，國際制藥項目管理協(xié)會（IPPM）和PharmLink傾情設計了“從一塊土地到一個現(xiàn)代化藥廠”的系列課程，廣州、南京、濟南、西安班，以一個個成功/失敗的實例講解了制藥工廠/中藥提取/口服藥品項目建造的關鍵流程，并解答了大量實際項目中的各種疑難問題，數(shù)十家知名藥企、高校、設計院的中高層工程、技術、管理人員參加了培訓。
11月18－19日，IPPM和PharmLink擬在長春舉辦，并對課程進行了微調“從一塊土地到一個現(xiàn)代化藥廠”系列之二－中藥提取車間及非無菌藥品設計與建設流程實例詳解。
結合實際案例及大量圖紙詳解、長時間互動答疑討論，將是本次課程的一大特色。歡迎帶上您的圖紙、工藝流程，現(xiàn)場點評。
課題1 中藥提取車間建造實例詳解
1?案例分析：中藥提取車間設計規(guī)劃
2?中藥提取車間項目設計思考
3、工藝難題與提取車間設計瓶頸
4、圖紙案例分析：
1）某四層中藥提取車間平面布局圖
2）某二層中藥前處理車間平面布局圖
5、構建GEP與PPM體系，提高項目管理水平
6、提取車間設備選型與常見問題
7、中藥提取/濃縮/醇沉/干燥模塊設計關鍵
8、中藥提取車間節(jié)能設計思考
9、中藥提取自動化設計路徑與方法要點
10、中藥提取施工過程典型問題與注意事項
11、中藥提取設備驗證與工藝驗證
12、中藥典型GMP缺陷項分析
11月19日 09:00-15:30 （周二）
課題2 非無菌藥品設備工藝/設計與建設流程實例詳解
1、生產(chǎn)設備與工藝中的關鍵控制點
2?研發(fā)向生產(chǎn)轉移要點及項目URS
3?制藥工程概念設計要點
4?制藥工程廠區(qū)布局要點
5?制藥工程車間布局要點
6?非無菌藥品工藝設計要點
7?人物流及洗衣中心設計圖紙解析
8?備料及取樣單元設計圖紙解析
9?綜合固體制劑車間設計案例解析
10?制藥工程項目新改擴建工作流程及關鍵注意點
11?答疑
04
講師介紹
張金巍
蒲公英創(chuàng)始人，碩士，工程師，人力資源管理師，PMP，PPMP專家，天津市“131”創(chuàng)新人才，加拿大制藥工程學院客座教授、PPM講師，大型醫(yī)藥上市集團項目顧問，受邀國內(nèi)外多家協(xié)會、高校、企業(yè)、GMP檢查員等培訓授課，專注中藥提取、制藥工程和項目管理18年。
焦紅江
20多年制藥行業(yè)經(jīng)驗，先后從事制藥企業(yè)設備管理、生產(chǎn)管理、制藥工程前期設計、制藥工程項目管理等工作，具有豐富的GMP實施、GEP管理、制藥工程設計、硬件疑難問題解決、廠房設施設備系統(tǒng)的確認驗證、預防性維護、計量校準、計算機化系統(tǒng)驗證……等經(jīng)驗，熟悉各種制藥裝備、生產(chǎn)工藝與自動化控制。先后參與或負責過10多個車間的GMP改造、多個FDA、歐盟cGMP認證項目，做過上百個車間的平面圖紙審核、工藝概念設計、多家企業(yè)內(nèi)訓、現(xiàn)場模擬審計，現(xiàn)從事制藥項目設計咨詢、GMP咨詢、工程項目管理、第三方驗證外包服務。

各種空氣潔凈度級別潔凈室的空氣凈化處理均應采用初效、中效、高效空氣過濾器三級過濾。對于A／B／C級潔凈室的末端高效過濾器效率應采用大于或等于99．95％(MPPS／H13)～大于或等于99．995％(MPPS／H14)。根據(jù)國際制藥工程協(xié)會(ISPE)基準指南-無菌藥品生產(chǎn)設施及國外相關文獻的描述，單向流系統(tǒng)內(nèi)的HEPA過濾器效率應為99．99％(IEST／H13／DOP或PAO)，其完整性掃描檢漏通過率必須在99．99％以上；對于B級區(qū)至少采用效率應為99．97％的HEPA過濾器，但其完整性掃描檢漏通過率需在99．99％以上。
1.2.2 本條規(guī)定了凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)中各級空氣過濾器設置的幾項原則。
1 中效空氣過濾器宜集中設置在凈化空氣處理機組的正壓段，因為考慮到負壓段來自機組外空氣的滲漏，會造成未經(jīng)中效空氣過濾器過濾的污染空氣進入系統(tǒng)，增加了空氣中的含塵濃度，加大下游高效空氣過濾器的過濾負擔，縮短其使用年限。
2 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的HEPA過濾器安裝位置通常布置在系統(tǒng)末端送風口處或集中設置于AHU末端。HEPA過濾器設置系統(tǒng)末端主要優(yōu)點是可將送風受到再污染的危險降到，所以本條建議HEPA過濾器設置于凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)末端。
服務于無菌藥品的凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)，根據(jù)國際制藥工程協(xié)會(ISPE)基準指南-無菌藥品生產(chǎn)設施的描述“所有無菌生產(chǎn)分級區(qū)A／B／C的送風均應經(jīng)高效過濾器處理，由于系統(tǒng)中HEPA過濾器安裝的關鍵在于避免空氣再次受到污染，因此對于B級及以上的凈化級別，送風末端必須設置HEPA過濾器”，末端HEPA過濾器裝置對于保證無菌區(qū)域整體性來說是非常重要的。
3 在回風、排風系統(tǒng)中，由于空氣中往往帶有粉塵等有害物質，為防止未經(jīng)過濾處理的空氣泄漏，污染周圍環(huán)境，因此應將過濾器設置在回風、排風機的負壓吸入端，既起到保護環(huán)境的作用，又起到保護風機的作用。
4 空氣過濾器的額定風量是在一定濾速下的風量，設計中為了降低凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的系統(tǒng)總阻力，在選擇高效空氣過濾器送風口時，一般按額定風量的70％～80％選用。
1.2.3 本條規(guī)定了醫(yī)藥潔凈室在劃分空氣調節(jié)系統(tǒng)應遵照的各項要求。
1 凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)不能與一般空氣調節(jié)系統(tǒng)合并，因為凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)末端風口上裝有高效空氣過濾器，而一般空氣調節(jié)系統(tǒng)風口上無過濾器，高效空氣過濾器風口在運行過程中阻力會增加，而一般空氣調節(jié)系統(tǒng)的風口運行中的阻力不變，所以隨著運行時間的增加，可能出現(xiàn)醫(yī)藥潔凈室風量越來越小，并使醫(yī)藥潔凈室的房間或區(qū)域的空氣壓力發(fā)生變化。同時還考慮到醫(yī)藥潔凈室需要良好的密閉性，也不允許通過風道使醫(yī)藥潔凈室與一般空調房間連通。
2 由于無菌生產(chǎn)區(qū)的潔凈度級別，微生物控制，溫度、濕度要求，消毒方式與消毒頻率等方面較非無菌生產(chǎn)區(qū)均有較大差別，所以從工藝操作要求、空調系統(tǒng)的運行管理、維護與節(jié)能方面而言，服務于兩個不同區(qū)域的凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)應分開設置。
3 含有可燃、易爆或有害物質的生產(chǎn)區(qū)(如原料藥生產(chǎn)中的提取、結晶等工序)所占面積較大時，從安全角度考慮，其空氣調節(jié)系統(tǒng)應與其他空氣調節(jié)系統(tǒng)分開。但在制劑生產(chǎn)中，遇有布置分散的小面積該類醫(yī)藥潔凈室，當系統(tǒng)上采用足夠的安全措施后，可合用一個空調送風系統(tǒng)。
5 由于一個凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)只有一個送風參數(shù)，對于溫度、濕度控制要求差別大的醫(yī)藥潔凈室，若合并使用同一個空氣調節(jié)系統(tǒng)，送風參數(shù)需要按照溫、濕度要求高的確定，才能同時滿足參數(shù)要求低的區(qū)域(除非在送風支管上另設二次空氣處理設備)，這樣會造成不必要的能量耗費，所以對溫度、濕度要求差別大的區(qū)域，宜設置不同的凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)，以提供不同要求的送風參數(shù)。而有時系統(tǒng)區(qū)域較小，分開設置可能因空氣調節(jié)系統(tǒng)過多而增加造價，在經(jīng)過技術經(jīng)濟比較后也可合并設置。
另外，別與低級別的醫(yī)藥潔凈室(如A／B級與C／D級)除了在潔凈級別，溫度、濕度要求不同外，分開設置將有利于醫(yī)藥潔凈室凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)的運行管理。再者，系統(tǒng)風量大時，由于總送風回風管、機組體積均占用空間較大，且對機組強度性能、安裝及維護運行帶來不利因素，建議宜分開設置。
其他因產(chǎn)品類別不同而需獨立設置的凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)，見本標準第9．6．1條。
1.2.4 本條為強制性條文。本條第2款關于病原體操作區(qū)的回風利用問題，我國藥品GMP(2010年修訂)附錄3“生物制品”第二十二條規(guī)定：“……來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用”。按照此條款的要求，凡是涉及病原體操作的生產(chǎn)區(qū)域，無論其危害程度屬于哪一類，均不能利用回風，由此造成凈化空氣調節(jié)系統(tǒng)能耗的增加，不利節(jié)能降耗的原則。
根據(jù)《中華共和國藥典》(2015版Ⅲ部)“生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理規(guī)程”，生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種的危害程度，按照《人間的病原微生物名錄》為基礎，根據(jù)病原微生物的性、感染后對個體或者群體的危害程度，分為四類：
類病原微生物：指能夠引起人類或動物非常嚴病的微生物，以及我國尚未發(fā)現(xiàn)或已經(jīng)宣布消滅的微生物。
第二類病原微生物：指能夠引起人類或動物嚴病，比較容易直接或間接在人與人、人與動物、動物與動物間傳播的微生物。
第三類病原微生物：指能夠引起人類或動物疾病，但一般情況下對人、動物或環(huán)境不構成嚴重危害，傳播高風險有限，實驗室感染后很少引起嚴病，并且具備有效的治療和預防措施的微生物。
第四類病原微生物：指在通常情況下不會引起人類或動物疾病的微生物。
根據(jù)現(xiàn)行國家標準《實驗室生物安全通用要求》GB 19489和《生物安全實驗室建筑技術規(guī)范》GB 50346的有關規(guī)定，實驗室生物安全防護等級(BSL，biosafety level)按所操作的生物因子的危害程度分為四級，其中一級防護程度，四級防護程度。以此類推，一類病原體操作的生物安全防護等級為BSL-4，二類病原體操作的生物安全防護等級為BSL-3，三類病原體操作的生物安全防護等級為BSL-2，四類病原體操作的生物安全防護的等級為BSL-1。
根據(jù)“生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理規(guī)程”及其附錄可知，生物制品生產(chǎn)檢定用的菌毒種，均屬于第二類、第三類、第四類病原體，其相對應的生物安全防護等級分別為BSL-3、BSL-2、BSL-1。
根據(jù)現(xiàn)行國家標準《實驗室 生物安全通用要求》GB 19489-2008第6．3．3．3條的要求：“(BSL-3實驗室)不得使用實驗室防護區(qū)排出的空氣”(BSL-4實驗室按照BSL-3執(zhí)行)。而對于BSL-1、BSL-2實驗室，則無此要求。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2004年頒布的實驗室生物安全手冊(Laboratory Biosafety Manual，Third Edition，2004)，關于生物安全等級的要求見表7。

制藥廠無菌車間裝修案例報價
其他工藝操作環(huán)境設計標準按照附錄1第十三條中藥品生產(chǎn)操作環(huán)境標準執(zhí)行：設計滿足2010 版 GMP《計算機化系統(tǒng)》和《確認與驗證》兩個附錄配套文件的要求。
合理的項目規(guī)劃
建筑物內(nèi)一層整體規(guī)劃為兩個生產(chǎn)車間（面積約3 500 m2），一期為一個抗藥凍干制劑生產(chǎn)車間，二期為預留擴展車間，作為第二期市場擴張產(chǎn)能發(fā)展的預留。二層整體規(guī)劃布置為公用工程，包括制藥用水系統(tǒng)、空調系統(tǒng)、空壓系統(tǒng)等。
生產(chǎn)工藝設計的關鍵要求
（1）工藝流程與潔凈度級別
通過ISOLATOR無菌隔離器技術的應用，實現(xiàn)將灌裝加塞、進出箱等區(qū)域潔凈度級別由B級降至C級，在滿足無菌/毒性產(chǎn)品各種等級無菌/安全要求的同時，降低項目前期的凈化建造成本與后期的生產(chǎn)運行成本。
（2）主要工藝設備選型
清洗滅菌系統(tǒng)配置：一臺臥式膠塞清洗機、一臺立式鋁蓋清洗機、一臺滅菌柜及配套的隔離器。
配液系統(tǒng)配置：主要由投料隔離器、濃配罐、稀配罐、儲罐、CIP站及自控系統(tǒng)組成。
生產(chǎn)線配置：一條L型洗烘灌軋聯(lián)動線+兩臺凍干機及固定式自動進出料系統(tǒng)+一臺外壁清洗機+配套的ISOLATOR無菌隔離器。
后續(xù)檢測、包裝設備配置：一臺自動燈檢機+一臺貼標機+一臺全自動裝盒機+一臺三維裹包機+一臺全自動開箱、裝箱、封箱、捆扎及碼垛一體機。
自動物流系統(tǒng)：智能機器人上瓶系統(tǒng)、自動快速升降物流門、AGV、RGV及配套的輸送裝置。
倉庫：全自動高架立體庫
（3）、物流流向
人員和物料的進出采用定向流動，并物流設置為相對獨立的通道，配置RGV、AGV小車及全自動物流輸送系統(tǒng)，實現(xiàn)了物料從庫房至生產(chǎn)區(qū)域的自動輸送及銜接；有效的避免了人、物流的交叉，減少人員、產(chǎn)品暴露到不適當潔凈環(huán)境中帶來的污染風險；
不同潔凈級別潔凈區(qū)域之間，使用帶潔凈空氣控制氣流方向的梯度式氣鎖室或自動傳遞柜，進行、物流控制并對不同潔凈/無菌區(qū)域進行連接和有效隔離。
隔離器與灌裝機、自動進出料系統(tǒng)及軋蓋機的配套應用
（4）物料的傳送方式
物料輸送采用自動化無人操作方式進入，以排除人工操作潛在的質量風險。
西林瓶、膠塞、鋁蓋、原輔料及外包裝材料的輸送方式:來自庫房的物料，首先采用RGV小車轉運至生產(chǎn)區(qū)域的物流通道，然后移交至AGV小車上，AGV小車將物料自動轉運至對應的物流入口，再利用自動物流輸送系統(tǒng)將物流輸送至對應的功能間。實現(xiàn)了生產(chǎn)前物料的自動配送。
西林瓶的脫包及上料:配置西林瓶智能機器人自動脫包及上料系統(tǒng)，利用機器人技術實現(xiàn)內(nèi)包材西林瓶的自動上瓶、去塑料包裝膜與紙托，并通過輸送系統(tǒng)自動輸送至洗瓶機的進瓶工位，解決了現(xiàn)階段國內(nèi)所有制藥企業(yè)此工位需由人工操作來完成的現(xiàn)狀。
膠塞(鋁蓋)處理與輸送方式: 鋁蓋采用真空脈動、氣液雙相流可控懸浮清洗技術，相比傳統(tǒng)臥式膠塞（鋁蓋）清洗機，其清洗一次合格率提高16%~30%，能耗節(jié)約50%，效率提高約30%~50%。滿載總周期縮短1~2個小時；清洗后含水量監(jiān)測數(shù)據(jù)達到萬分之五以下；清洗時不會對膠塞產(chǎn)生攪拌摩擦，清洗后膠塞無變形、掉屑、粘接、老化現(xiàn)象；鋁蓋清洗后無碰撞變形，達到國際水平。鋁蓋的轉運采用先進的RTP無菌閥門技術的全密閉無菌轉運系統(tǒng)，完全解決了人為操作帶來對產(chǎn)品污染的可能，大大提高了產(chǎn)品的無菌保證水平。
藥液的輸送方式：藥液灌裝時，由密閉的不銹鋼管道壓力輸送至灌裝機，經(jīng) 0.22 μm除菌過濾器終端二次過濾后，注入西林瓶內(nèi)。配液間設計盡可能的靠近灌裝間，實現(xiàn)藥液管路距離短，藥液殘余少。
成品的輸送方式：產(chǎn)品裝箱、碼垛完成后，采用自動物流輸送統(tǒng)輸送至RGV小車上，RCV小車將產(chǎn)品轉運至全自動立體高架庫，實現(xiàn)成品的自動入庫。
清洗與滅菌：ISOLATOR無菌隔離器系統(tǒng)內(nèi)部配置清洗水及VHP發(fā)生器，實現(xiàn)對隔離器內(nèi)部的清潔及滅菌。灌裝加塞及的灌裝系統(tǒng)配置在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP) 功能，具體包括與藥液直接接觸的灌裝泵、管路、灌針等。工、器具滅菌后的轉移方式通過 RTP 接口連接將器具轉移至隔離器內(nèi)，以保證隔離器內(nèi)使用器具的無菌性。
（5）可參觀性
生產(chǎn)區(qū)域周圍設置有足夠寬度、良好采光的環(huán)形參觀走廊，既能夠滿足生產(chǎn)工藝流程布置順暢與日常管理，又能突出宣傳性和可參觀性的要求。
（6）可擴展性
預留擴展車間，滿足第二期市場擴張產(chǎn)能發(fā)展的需求；整個車間采用模塊化可復制試設計，實現(xiàn)二期車間可快速的完成建設及投產(chǎn)，縮短產(chǎn)品上市時間。物流通道及物流輸送系統(tǒng)充分考慮到資源的共用，實現(xiàn)同時滿足一期、二期車間物料輸送的要求，限度的提高設備利用率與生產(chǎn)效率，使成本處于合理而較低的狀態(tài)。