一個制藥工廠的建設，整個建設過程中涉及很多的專業(yè)技術(shù)、工程規(guī)范、組織管理、過程控制、項目管理、政企關(guān)系……等方方面面的問題。總之，把一個制藥工程項目做好，真的很難！
針對上述問題，國際制藥項目管理協(xié)會（IPPM）和PharmLink傾情設計了“從一塊土地到一個現(xiàn)代化藥廠”的系列課程，廣州、南京、濟南、西安班，以一個個成功/失敗的實例講解了制藥工廠/中藥提取/口服藥品項目建造的關(guān)鍵流程，并解答了大量實際項目中的各種疑難問題，數(shù)十家知名藥企、高校、設計院的中高層工程、技術(shù)、管理人員參加了培訓。
11月18－19日，IPPM和PharmLink擬在長春舉辦，并對課程進行了微調(diào)“從一塊土地到一個現(xiàn)代化藥廠”系列之二－中藥提取車間及非無菌藥品設計與建設流程實例詳解。
結(jié)合實際案例及大量圖紙詳解、長時間互動答疑討論，將是本次課程的一大特色。歡迎帶上您的圖紙、工藝流程，現(xiàn)場點評。
課題1 中藥提取車間建造實例詳解
1?案例分析：中藥提取車間設計規(guī)劃
2?中藥提取車間項目設計思考
3、工藝難題與提取車間設計瓶頸
4、圖紙案例分析：
1）某四層中藥提取車間平面布局圖
2）某二層中藥前處理車間平面布局圖
5、構(gòu)建GEP與PPM體系，提高項目管理水平
6、提取車間設備選型與常見問題
7、中藥提取/濃縮/醇沉/干燥模塊設計關(guān)鍵
8、中藥提取車間節(jié)能設計思考
9、中藥提取自動化設計路徑與方法要點
10、中藥提取施工過程典型問題與注意事項
11、中藥提取設備驗證與工藝驗證
12、中藥典型GMP缺陷項分析
11月19日 09:00-15:30 （周二）
課題2 非無菌藥品設備工藝/設計與建設流程實例詳解
1、生產(chǎn)設備與工藝中的關(guān)鍵控制點
2?研發(fā)向生產(chǎn)轉(zhuǎn)移要點及項目URS
3?制藥工程概念設計要點
4?制藥工程廠區(qū)布局要點
5?制藥工程車間布局要點
6?非無菌藥品工藝設計要點
7?人物流及洗衣中心設計圖紙解析
8?備料及取樣單元設計圖紙解析
9?綜合固體制劑車間設計案例解析
10?制藥工程項目新改擴建工作流程及關(guān)鍵注意點
11?答疑
04
講師介紹
張金巍
蒲公英創(chuàng)始人，碩士，工程師，人力資源管理師，PMP，PPMP專家，天津市“131”創(chuàng)新人才，加拿大制藥工程學院客座教授、PPM講師，大型醫(yī)藥上市集團項目顧問，受邀國內(nèi)外多家協(xié)會、高校、企業(yè)、GMP檢查員等培訓授課，專注中藥提取、制藥工程和項目管理18年。
焦紅江
20多年制藥行業(yè)經(jīng)驗，先后從事制藥企業(yè)設備管理、生產(chǎn)管理、制藥工程前期設計、制藥工程項目管理等工作，具有豐富的GMP實施、GEP管理、制藥工程設計、硬件疑難問題解決、廠房設施設備系統(tǒng)的確認驗證、預防性維護、計量校準、計算機化系統(tǒng)驗證……等經(jīng)驗，熟悉各種制藥裝備、生產(chǎn)工藝與自動化控制。先后參與或負責過10多個車間的GMP改造、多個FDA、歐盟cGMP認證項目，做過上百個車間的平面圖紙審核、工藝概念設計、多家企業(yè)內(nèi)訓、現(xiàn)場模擬審計，現(xiàn)從事制藥項目設計咨詢、GMP咨詢、工程項目管理、第三方驗證外包服務。

制藥無菌車間潔凈干燥間的設計
在醫(yī)藥無菌車間中，生產(chǎn)循環(huán)使用大量器皿需要洗滌、干燥，清洗潔凈區(qū)域作為生產(chǎn)輔助區(qū)域的潔凈級別一般要求D 級，干燥間也不例外。在潔凈環(huán)境下清洗后含有大量水分的器皿的除濕干燥就成為我們要解決的問題。我們通過實例，說明采用合理的設計才能達到節(jié)能、干燥除濕的效，對該項工作具有一定理論指導和實際應用意義。
0 引言
除濕主要分為升溫降濕、冷卻減濕和干燥劑吸附除濕三種。以前常用的就是加熱升溫通風除濕，但在潔凈環(huán)境下，單純采用全送全排升溫除濕的方法，能耗大，對潔凈過濾系統(tǒng)帶來的負荷也較大，故我們設計了冷卻減濕、升溫降濕潔凈空氣循環(huán)的綜合除濕方式。
1 原理
實際設計中，少量補入新風，維持系統(tǒng)相對室外12.5Pa 壓差，在混合段與回風混合經(jīng)初效過濾經(jīng)表冷擋水段將空氣冷卻到低于溫度，讓空氣中水汽凝結(jié)經(jīng)擋水板攔截去除水分，再經(jīng)加熱段將空氣加熱到60℃以上，空氣膨脹、單位體積中水分減少實現(xiàn)升溫降濕，在送風機作用下經(jīng)中效過濾器過濾經(jīng)風管由房間頂部高效過濾器過濾后送入干燥間，為保證該過程中溫度損失小，凈化除濕風機應盡量靠近干燥間，做好送風管道保溫。干燥的熱空氣在干燥間中吸收器皿中水分，溫度下降（約45℃）濕度增加，經(jīng)回風管將其帶出干燥間，回到混合段再開始下一次循環(huán)，從而達到除濕目的。
另外，在進風口和回風口設置溫、濕度傳感器，開機時排風機關(guān)閉，系統(tǒng)為循環(huán)氣流運行模式，運行一段時間后，隨著熱空氣吸收器皿中水分的增加，若冷卻除濕功率不夠、效果不佳，回風口濕度會越來越大，經(jīng)程控電腦計算若回風口濕度比進風口濕度大得多時，關(guān)閉回風口風閥、打開排風閥、排風機，采用直排模式快速置換一下系統(tǒng)中濕度較大的空氣，至兩者差值不大時，又切換為循環(huán)模式。原理如圖1。
在實際運用中，哪怕是冷卻水未開（如冬季不開冷水機組）采用循環(huán)、直排交替模式單純用升溫除濕方式，也能達到器皿干燥除濕的目的。
2 應用實例計算
2.1 潔凈度與換氣次數(shù)
綜合考慮潔凈廠房設計規(guī)范GB50073-2013、醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范GB50457-2008，2013 版GMP 及其實施指南，生產(chǎn)清洗輔助區(qū)D 潔凈廠房換氣次數(shù)為6 次/h-20 次/h，風機初效濾器為G4 型、中效濾器為F 型、干燥間進風口高效濾器選用H13 型，符合醫(yī)藥潔凈廠房要求，經(jīng)驗證塵埃粒子＜3520000/m3，符合D 潔凈廠房要求。
2.2 風機風量的選取
我們干燥間面積42m2、容積110m3，加上空調(diào)風管約120m3選用2500m3/h 風量風機，換氣次數(shù)達到2500/120=20 次/h，滿足設計上限要求。排風機選用2400/h 風量風機，可以保證維持系統(tǒng)相對于外界12.5Pa 壓差。
2.3 加熱功率
2.3.1 不同溫濕度大氣壓下立方米空氣含水量（見表1）
潔凈室之間壓差一般 <50Pa，潔凈室相對于外界壓差一般<80Pa，風機內(nèi)與外界壓差一般<500Pa，相對于大氣壓0.1Mpa即100000Pa，幾乎可以忽略不計，我們計算中都按大氣壓情況處理。
2.3.2 空氣中水分的流量
凈化干燥系統(tǒng)循環(huán)運行一定時間，根據(jù)潔凈廠房保溫條件溫度一般可達60℃，濕度可達80%，查表1 空氣含水量103.7g/m3，循環(huán)一次體積約120m3( 干燥間加風機管道體積)，水的質(zhì)量為：
m=103.7g/m3X120m3=12440g
已知換氣次數(shù)n=20/h=20/60min=1/3 min
空氣中水分的流量為S=mXn=12440g/3min=414.6g/min
2.3.3單位時間需要的熱量
假設室外新風冬季0℃的極端情況下，在循環(huán)加熱模式開始時，假設系統(tǒng)中回風口溫度為T1=0℃，加熱后，送風口溫度T2=60℃，水熱容量C=1cal/g℃，Q=MCΔT/t=SCΔT=414.6g/minX1/g℃X(60℃-0℃)=24876 cal/min
2.3.4 加熱功率

現(xiàn)行國家標準《建筑設計防火規(guī)范》GB 50016-2014第8．5．4條提出了“地下或半地下建筑(室)、地上建筑內(nèi)的無窗房間，當總建筑面積大于200m2或一個房間建筑面積大于50m2，且經(jīng)常有人停留或較多時，應設置排煙設施”的規(guī)定。由于醫(yī)藥潔凈室的特點和藥品質(zhì)量監(jiān)管要求，如在醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計中執(zhí)行此條規(guī)定，可能會增大藥品生產(chǎn)環(huán)境的風險，進而影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全，理由如下：
1)醫(yī)藥潔凈廠房多數(shù)為丙類廠房，且潔凈區(qū)多數(shù)在建筑物內(nèi)區(qū)，沒有直接的對外開啟窗戶，這是為了潔凈區(qū)免受污染，保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量。同時根據(jù)醫(yī)藥生產(chǎn)工藝操作需要，醫(yī)藥潔凈室的隔墻或門上都設有固定的觀察窗。
2)醫(yī)藥潔凈廠房內(nèi)，人員密度低且操作人員熟悉疏散路線，設備及管道材質(zhì)基本為不銹鋼，原料為液體或藥粉(多數(shù)情況藥粉在密閉的不銹鋼容器中，不暴露在空氣中)，墻和吊頂均為不燃材料并有一定的耐火極限要求，因此發(fā)生火災的可能性比一般丙類廠房低。
3)排煙與補風系統(tǒng)的風口通過風管直通大氣，即使非火災時常用的防排煙閥門處于關(guān)閉狀態(tài)，其漏風率也較高，這樣勢必破壞潔凈區(qū)的密閉性，導致潔凈區(qū)被污染的可能性增加。因此排煙與補風系統(tǒng)會給潔凈區(qū)帶來諸多漏點，容易破壞潔凈房間的潔凈度和正壓維持量，從而給藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全帶來極大的風險。
綜上所述，為了提供可控的藥品生產(chǎn)環(huán)境，降低藥品生產(chǎn)質(zhì)量風險，在建筑防排煙設計時，醫(yī)藥潔凈室不按地上無窗房間的定義來執(zhí)行現(xiàn)行國家標準《建筑設計防火規(guī)范》GB 50016-2014第8．5．4條的規(guī)定。
醫(yī)藥潔凈廠房中不列入潔凈級別的外走道，如有可開啟外窗，可作為自然排煙出口或自然補風進風口，但可開啟外窗的面積、窗戶形式、位置以及對外窗開啟裝置的要求應符合現(xiàn)行國家標準《建筑設計防火規(guī)范》GB 50016和《建筑防煙排煙系統(tǒng)技術(shù)標準》GB 51251中有關(guān)自然通風的規(guī)定。
1.2.19 醫(yī)藥潔凈廠房中的空調(diào)、通風、冷凍等機電用房，一般無人員停留，且其門為防火門，故可不設置排煙設施。
1.2.20 為了對醫(yī)藥潔凈室進行噪聲控制，需對醫(yī)藥潔凈室通風和空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)進行噪聲控制計算和降噪設計。在設置消聲器時，應采用不易產(chǎn)塵的消聲器，如微穿孔板消聲器等。
為減小通風及空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)噪聲，設計中需注意：
(1)選用高效率、低噪聲設備；
(2)風管內(nèi)風速宜按下列規(guī)定選用：總風管為6m／s～10m／s，無送風、回風口的支風管為4m／s～6m／s，有送風、回風口的支風管為2m／s～5m／s；
(3)通風及空調(diào)設備應帶有減振、隔振裝置，必要時需設隔振器和減振基礎，設備與風管和配管的連接應設有柔性接管；
(4)風道及閥門等通風構(gòu)件要有足夠的強度，以避免或減低所引起的氣流噪聲和振動；
(5)風機和設備進出風口處的風管不宜急劇轉(zhuǎn)彎、變徑，必要時彎頭等處應設導流葉片；
(6)盡可能降低系統(tǒng)總阻力。
1.2.21 為保證醫(yī)藥潔凈室的空氣潔凈度級別，不同空氣潔凈度級別潔凈室之間、潔凈室與一般區(qū)、潔凈室與室外均應保持一定的壓差，本標準第3．2．5條規(guī)定了小壓差值。
由于房間的壓差取決于房間的送風與回風、排風量之差，要使房間的壓差保持穩(wěn)定，首先要使送入和排出房間的風量保持恒定，具體做法較多，如在總風管上設微差壓傳感器，當風量發(fā)生變化時，即可通過變頻器改變風機轉(zhuǎn)速，使總風量保持不變；又如在進出房間的風管上設定風量閥(CAV閥)，使進出房間的風量恒定不變，也可采用在潔凈室內(nèi)設差壓傳感器，當房間差壓值偏離時，自動調(diào)節(jié)設在排風管上的變風量閥(VAV閥)，以使室內(nèi)壓力保持穩(wěn)定；再如可引入分區(qū)控制的概念，在保證系統(tǒng)核心區(qū)域穩(wěn)定的情況下盡量節(jié)省投資。先在總管上采用風量平衡系統(tǒng)進行宏觀控制，再將系統(tǒng)進一步細分為核心區(qū)、非核心區(qū)、走廊等子環(huán)路，各區(qū)域風管相對獨立，分別設置遠程測控閥。當空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)運行時，各子環(huán)路首先自動進行區(qū)域風量平衡，減少本區(qū)域風量波動對其他區(qū)域及整個大系統(tǒng)的影響。提高了系統(tǒng)的穩(wěn)定性和可控性，也便于各區(qū)域的系統(tǒng)風量調(diào)試和維護。
同時，應在工程中避免影響或改變房間壓差的做法：如在同一凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)中，對個別房間進行排風、回風的切換或間歇性使用醫(yī)藥潔凈室排風系統(tǒng)(如隧道烘箱、干熱滅菌柜等工藝設備的排風)，而不采用任何措施進間壓力保護等，這些做法都會破壞房間的空氣平衡而使房間壓力發(fā)生變化。因此上述情況均應采取防止?jié)崈羰覊翰钭兓拇胧?br>
無菌藥品是關(guān)系國計民生的特殊商品，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版(Good manufacturing practice，GMP)于2011年3月1日起正式頒布實施，對無菌藥品生產(chǎn)過程控制提出了更為嚴格的要求，“應當限度的降低微生物、各種微粒和熱原的污染”，且“產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的終處理或成品檢驗(包括無菌檢查)”。因此，了解無菌藥品生產(chǎn)過程中的微生物負載情況，即微生物的種類和分布情況，建立無菌藥品生產(chǎn)過程中微生物污染溯源分析的有效方法具有極其重要的現(xiàn)實意義。
材料與方法
材料
培養(yǎng)基
硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基、改良馬丁液體培養(yǎng)基、胰酪胨大豆肉湯液體培養(yǎng)基、營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)皿、玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)皿、胰酪大豆胨瓊脂(TSA)培養(yǎng)皿、TSA(加中和劑)接觸碟， 來源于成都生物制品研究所有限責任公司培養(yǎng)基室。
陽性對照
試驗菌株[CMCC(B)26003]金葡萄球菌。
儀器
默克MAS100 NT浮游菌檢測儀，Millipore Microfil微生物限度儀，無菌檢查電腦集菌儀，B×41光學成像顯微鏡，VITEK2 Compact全自動微生物鑒定儀，電熱恒溫培養(yǎng)箱，生物安全柜。
主要試劑及耗材
滅菌0.1%蛋白胨溶液、pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液，自配；革蘭染色液，法國生物梅里埃公司；GN 鑒定卡、GP鑒定卡、BCL 鑒定卡、YST 鑒定卡，法國生物梅里埃公司。
方法
潔凈室環(huán)境及人員監(jiān)測
對乙型腦炎減毒活疫苗生產(chǎn)操作潔凈室進行浮游菌、沉降菌和設施設備及人員表面微生物動態(tài)檢測，C級(含局部層流) 每周一次，D級每月一次。表面微生物測試: 采用接觸碟法，即TSA(加中和劑)培養(yǎng)基充滿碟子并形成圓弧頂，取樣面積為 25 cm2，取樣時打開碟蓋，無菌培養(yǎng)基表面與取樣面直接接觸，均勻按壓接觸碟底板10s左右，確保培養(yǎng)基表面與取樣點表面均勻充分接觸，再蓋上碟蓋。然后將采樣后平皿先倒置于20～25℃恒溫培養(yǎng)箱(室)中培養(yǎng)3d進行菌落計數(shù)，再倒置于30～35℃恒溫培養(yǎng)箱(室)中培養(yǎng)2～3d進行菌落計數(shù)并判定結(jié)果。
微生物限度
對乙型腦炎減毒活疫苗生產(chǎn)車間注射用水和純化水系統(tǒng)水點每周取樣一次，并使用 Millipore Microfil微生物限度儀進行檢測。
無菌檢查
對2012年度生產(chǎn)的乙型腦炎減毒活疫苗所有批次中間產(chǎn)品使用薄膜過濾法進行無菌檢查。
菌型分析
采用菌落形態(tài)特征觀察、革蘭染色鏡檢以及使用VITEK2 Compact全自動微生物鑒定儀對 2012 年度以上3項所獲的微生物進行鑒定分析。
結(jié)果
潔凈室環(huán)境及人員
2012年1月至12月潔凈區(qū)環(huán)境微生物檢測包括浮游菌、沉降菌、設施設備及人員表面微生物檢測，