選擇性氟試劑  ： 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽是一種選擇性氟試劑，室溫下為白色晶體，分子式為C7H14B2ClF9N2，主要作為氟化劑，可對(duì)富電子雙鍵、烯醇硅醚、烯醇鋰鹽等進(jìn)行單氟化反應(yīng)，用于制備含氟甾體藥物等。    

外觀性質(zhì)：白色晶體。    

主要用途 ：氟化劑，可對(duì)富電子雙鍵、烯醇硅醚、烯醇鋰鹽等進(jìn)行單氟化反應(yīng)，用于制備含氟甾體藥物等。    

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選擇性氟化試劑及其在有機(jī)合成中的應(yīng)用

有機(jī)氟化物由于具有無(wú)毒性、 無(wú)腐蝕性、 化學(xué)穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn), 使它在工業(yè)上和大眾生活領(lǐng)域中得到了廣泛的應(yīng)用 。 氟 是電負(fù)性*的元素, 碳氟單鍵比碳與其它元素原子結(jié)合形成的單鍵都要強(qiáng), 故而鍵長(zhǎng)較短, C -F 鍵很難斷裂。 同時(shí) , 由 于氟原子半徑最小, 恰好能把碳鏈骨架緊緊包住, 起到了良好的屏蔽保護(hù)作用, 使之不易受其它原子的進(jìn)攻而發(fā)生化學(xué)反 應(yīng)[ 1] 。 有機(jī)氟化物的穩(wěn)定性隨著連在同一碳原子上的氟原子數(shù)的增多而加強(qiáng)。 正因?yàn)槿绱? 給合成人們所需要的有機(jī)氟化 物有一定的難度。 化學(xué)家們對(duì)此做了大量的工作。 研究發(fā)現(xiàn), 氟甲烷類化合物是一類很有用的選擇性氟化試劑。 本文將評(píng) 述選擇性氟甲基化作用的優(yōu)點(diǎn), 重點(diǎn)介紹氟甲烷作為碳氟化合物前體在有機(jī)合成中的應(yīng)用。 1 .選擇性氟化作用的概況 有機(jī)氟化物已經(jīng)成功地大量用于化學(xué)和生物領(lǐng)域。 氟原子一旦連接到有機(jī)分子上, 往往不能像 Cl 、 Br 、 I 那樣, 成為分 子進(jìn)一步轉(zhuǎn)變的 “ 把手” , 使分子成為反應(yīng)中間體。 它聯(lián)結(jié)在目標(biāo)化合物中作為一個(gè)重要的取代基, 給與分子特定的物理化 學(xué)性質(zhì)。 因此, 要合成欲求的氟化物, 選擇性氟化劑就變得特別重要。 天然選擇性氟化劑在很多方面是生理系統(tǒng)的理想 “ 探頭” 。 由于分子中存在著三氟甲基部分, 從而增大了分子的親脂 性, 提高了氟化分子在生理系統(tǒng)中的傳輸作用。 氟化物的作用被認(rèn)為是禁阻、 交替和加強(qiáng)正常的生理過(guò)程。 絕大多數(shù)氟化 劑一般有較高毒性和高活潑性, 有機(jī)氟化學(xué)領(lǐng)域的大量工作, 往往需要在有特殊條件的實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行。 在過(guò)去的十余年中, 方便安全的選擇性氟化試劑研究的發(fā)展, 已經(jīng)把有機(jī)氟化學(xué)作為容易使用的工具推薦給了有機(jī)合 成化學(xué)家。 氟和氟化氫已經(jīng)通過(guò)稀釋而被 “ 馴化” 。 5%的氟氮混合物可以使氟化反應(yīng)可控制地在低溫下進(jìn)行。 百分之幾的 氟化氫吡啶溶液和與液化氟化氫相比具有很多優(yōu)點(diǎn), 包括容易操作和具有高選擇性等。 目前, N-氟吡啶和N -氟磺酰胺已 經(jīng)作為親電氟化劑替代了高氯氟氧化物 (FCIO3)和三氟甲基氟氧化物 (CF3OF)。 由四氟化硫制得的新氟化試劑能更好地控制和選擇性地將羥基、 羰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成單氟取代、 二氟取代和三氟取代的 化合物。通過(guò)應(yīng)用 DAST (二乙 氨基硫三氟化物) 很容易制得單氟取代和偕二氟代分子。 堿金屬氟化物由于缺乏活性 , 特 別是在有機(jī)溶劑中溶解度較低時(shí)它們的應(yīng)用受到了限制。 易溶性的氟化物離子可以通過(guò)使之與冠醚結(jié)合或使用作為陽(yáng)離子 的季銨鹽而制得。芳香族氟化物以前是通過(guò) Schieman 反應(yīng), 應(yīng)用氟硼酸重氮鹽得到。 現(xiàn)在是使用二氟化氙 (固體溶劑) 而 制得。 另有一種含 C-F 鍵的含 1～ 3 碳的低分子量化合物已經(jīng)用于高選擇性氟化物的合成。 氟甲烷類化合物是其中最重要的 代表。 它要求在多步合成的早期階段導(dǎo)入一個(gè) C-F 鍵單元。 由于 C -F 鍵單元能有效地改變一系列步驟中的物質(zhì)的化學(xué)特 征, 這種較小的有機(jī)分子必須具有額外的功能基團(tuán) (“ 把手”)才能促進(jìn)新鍵的生成, 這 “把手” 便是 CI 、 Br 或 I。 綜上所述, 應(yīng)用氟甲烷作為氟甲基化試劑并不是合成本文所指氟化產(chǎn)物的*途徑。 但卻代表了有機(jī)物氟化物合成的 一個(gè)重要方面。 它具有操作安全, 使用方便等基本優(yōu)點(diǎn), 而且價(jià)格便宜。

2 .氟甲烷氟化作用的機(jī)理

氟化試劑的所有烷基化作用。 按所用鹵甲烷的類型不同和氟甲基化作用的機(jī)理不同, 氟甲基化試劑還可以進(jìn)一步細(xì)分為以 下類型: 氟甲烷型 CHxFyXz 亞甲基鹵型 CH2FX 鹵仿型 CHFyXz 四鹵代烷型 CFy Xz (X=CI, Br, I) 多鹵素原子增大了單碳周圍的電子密度, 從而增大了電子間的排斥作用。 親核試劑的進(jìn)攻受到阻礙, 使它們不能直接接近 中心碳原子。 為了加深對(duì)這些化合物性能的認(rèn)識(shí), 回顧一下有關(guān)鹵原子間相互作用的基本知識(shí)是有益的。 亞甲基鹵代烴 上個(gè)世紀(jì)五十年代中期 Hine 和他的合作者研究了在相同分子中一個(gè)鹵原子對(duì)另一個(gè)鹵原子反應(yīng)活性的 影響。 [2] 結(jié)果表明, 雙原子取代基通過(guò) SN 2 機(jī)理對(duì)其中一鹵原子被取代難易的影響有以下順序:H >CH3 , F>Cl >Br>I。 例 如, CH3 Br 是比 CH3 CH2 Br 更強(qiáng)的烷基化試劑。 CH3CH2Br 大約與 CH2BrF 的活性相當(dāng)。 CH2 BrF 的 Br 、 F 與 CH2 Br2 相比有較 高的活性。 對(duì)亞甲基氟鹵來(lái)說(shuō), X-總是先于 F-被取代。 而 CH2 F2 本質(zhì)上是惰性的。 氟氯甲烷、 氟溴甲烷、 氟*的制 備需要使用有毒物質(zhì)和產(chǎn)率太低, 缺乏工業(yè)使用價(jià)質(zhì), 已不再用作氟甲基化試劑。 例如, Swats' s 反應(yīng) CHCL2 SbF3 SbCl5 CH2CLF Hunsdiecker 反應(yīng) FCH2COOAg x2 CH2XF 碘氟甲烷制備 CH2 L2 HgF2 CH2 IF 鹵仿 三個(gè)鹵原子連在同一碳原子上時(shí), 進(jìn)一步改變了這些分子的化學(xué)特征和反應(yīng)的 SN 2 機(jī)理。 鹵仿在堿性溶液里是 不穩(wěn)定的, 易受質(zhì)子進(jìn)攻而發(fā)生消除反應(yīng), 產(chǎn)生二鹵甲烯 (:CH2 卡賓)。 例如, 在堿性溶液中, 氯仿發(fā)生α─消除反應(yīng), 通過(guò)三氯甲氯甲基負(fù)離子分解成二氯卡賓。 CHCL3 +OH - -H2O +H2O CCl 3 - :CCl 2+Cl - 看來(lái)碳原子上連二個(gè)氟原子使碳負(fù)離子更加不穩(wěn)定, 立刻更迅速地通過(guò) α─消除生成二氟卡賓 (:CF2)。 二氟甲基鹵 離子 (CXF2 -)在此旁路通過(guò), 可以用其它的方法產(chǎn)生和利用。 缺電子的物種二氟卡賓一生成, 立即會(huì)被烯烴捕捉, 或以 離子鏈的機(jī)理與親核試劑發(fā)生反應(yīng)。 引發(fā):Nuc -+HCClF2 Nuc-H +:CF2 +Cl - 傳遞:Nuc -+:CF2 Nuc-CF2 - Nuc-CF2+CHCIF2 Nuc-CF2 +:CF2 +CI - 四鹵甲烷 當(dāng)同一碳上圍繞四個(gè)鹵原子時(shí), 該碳原子不存在可被親核試劑進(jìn)攻的質(zhì)子, 親核試劑以 SN 2 機(jī)理從正面進(jìn) 攻受到了排斥, 但另外兩種可能機(jī)會(huì)還是存在: (1)親核試劑進(jìn)攻體積大的離子化的鹵原子 :I + 、 Br +或 CI + , 從而引發(fā)類似于鹵仿的離子鍵機(jī)理: Nuc -+Br-CF2 -Br Nuc-Br+:CF2 +Br - Nuc -+:CF2 Nuc-CF2 - Nuc-CF2 -+CBr2F2 Nuc-CBrF2 +:CF2 +Br - (2)親核試劑與四鹵甲烷間發(fā)生單電子傳輸 , 以 SRN1 的自由鏈機(jī)理產(chǎn)生自由基負(fù)離子: Nuc -+CBrF3 Nuc.+ CBrF3 -. CBrF3 -. CF3.+Br -. Nu c -+CF3. Nuc-CF3 -. Nuc-CF3 -.+CBrF3 Nuc-CF3 +CBrF3 -. 可以看出, 這些離子鍵機(jī)理支配著碳負(fù)離子以及其它親核試劑反應(yīng)過(guò)程。 3 .氟甲烷在合成中的應(yīng)用 合成上聯(lián)接氟甲基組分的最常用的化合物是丙二酸酯和被保護(hù)的氨基酸。 值得注意的是 Philipe Bey 等人的研究結(jié)果, [3] 他們?yōu)榱搜芯繉?duì)活性酶的單向控制, 合成了許多有生物活性的氟化物的模擬物。 應(yīng)用芐基保護(hù)的氨基酸酯的α-碳負(fù)離子, 34 把各種鹵代甲基加到母體氨基酸酯上而直接合成了α-鹵代基-α-氨基酸。 丙二酸酯碳負(fù)離子與氟甲烷可以發(fā)生類似的反 應(yīng)。許多取代的丙二酸二乙酯容易聯(lián)接氟甲基基團(tuán) , 也有很好的工業(yè)應(yīng)用, 但在處理過(guò)程中氟甲基化丙二酸酯不易酸解, 在堿性溶液中又易發(fā)生氟離子的消除。 但研究發(fā)現(xiàn), 丙二酸乙基叔丁酯及丙二酸二叔丁酯有較大的合成意義。 Bey 用這種 方法把二氟甲基取代的丙二酸酯轉(zhuǎn)變成了α-二氟甲基酸、 α-二氟甲基胺和α-二氟甲基氨基酸。 R C —H COOR′ COOR″ CHClF2 R C—CHF2 COOR′ COOR″ α—二氟甲基酸 α—二氟甲基胺 α—二氟甲基氨基酸 此外, Bey 還用氨基丙二酸酯以二氟二氯甲烷作二氟甲基化試劑合成了 N-二氟甲基乙烯基酰胺、 前列腺素和α-二氟 甲基氨基酸。 用 CHCI2F 替代 CH2 CIF 經(jīng)過(guò)兩步反應(yīng), 再用三丁基錫氫化物還原, 成功地制取了一氟甲基化合物: R C —H COOR′ COOR″ (1)OH - (2)CHCl2F R C—CHClF COOR′ COOR″ Bu3 SnH R C —CH2F COOR′ COOR″ 為了給生物分子特殊的電子效應(yīng)和加大親脂性, 需要新的合成方法制備含三氟甲基的化合物。 上述方法不能把三氟甲 基基團(tuán)連入分子指定位置。 現(xiàn)在已有更直接的合成路線替代了以前的多步路線。 如果三氟*的活性與*的活性一 樣, 三氟*有希望作為選擇性氟化試劑。 然而它不能作為 CF3 +的來(lái)源, 因?yàn)橛H核試劑進(jìn)攻的是 CIF3 中的 I 而不是 C。 光化學(xué)或熱化學(xué)可使三氟*分子發(fā)生 C-I 鍵的均裂, 極易產(chǎn)生 CF3·。 但絕大多數(shù)在合成上的三氟甲基化反應(yīng)使 用的是有機(jī)金屬試劑-三氟甲基銅或鋅絡(luò)合物。 [ 4] CF3 I+Z THF 超聲波 [ CF3ZnI] RX pd RCF3 一般格氏 (Grignard)試劑的類似物, CF3MgX, 較難制備, 三氟甲基產(chǎn)物的產(chǎn)率也較低。 Burton 和 Viemers 曾報(bào)導(dǎo)他們 用二鹵二氟甲烷制得了高產(chǎn)率的三氟甲基鎘和三氟甲基鋅試劑。 [5] 這一新型反應(yīng)要求溶劑 (二甲基甲酰胺, DMF) 參與反 應(yīng), 產(chǎn)生氟離子, 將 :CF2 轉(zhuǎn)變成 CF3 - 。 然后, 用亞銅鹽制備三氟甲基銅, 再與芳香族碘代物反應(yīng)制備芳香烴的三氟甲基 產(chǎn)物: Cd+CBr2F2 DMF [ (CF3)2Cd] CuBr [ CF3 Cu] ArI ArCF3 烯胺與CBr2 F2 反應(yīng)后水解產(chǎn)生α-CBrF2 取代酮, 再被氟離子進(jìn)攻而很容易轉(zhuǎn)變成三氟甲基化合物。 與 O 或 S 相連的一 溴二氟甲基也很易轉(zhuǎn)變成 CF3 , 從而合成三氟甲基酚鹽和三氟甲基硫酚鹽; C6H5 S -K + CBr2F2 C6H5SCF2 Br F- C6 H5SCF3 C6H5 S -K + CBrF3 C6H5 SCF3 可以通過(guò)改變?nèi)藗兪熘谋狨サ暮铣陕肪€制備α-三氟甲基酯, 先把 CBrF2 單元聯(lián)接到取代的丙二酸酯上后, 再在 二甲亞砜 (DMSO)中用無(wú)水 KF 處理, 失去一個(gè)酯單元 (脫羧)和鹵素交換后, 使α-三氟甲基丙二酸酯轉(zhuǎn)變成三氟甲基 化合物: R C —H COOet COOet (1)Na THF (2)CBr 2F2 R C—CBrF2 COOet COOet KF DMSO ■ R C —CF3 COOH H 這個(gè)例子說(shuō)明由于分子中氟化基的較大影響改變了 “ 正?！?的反應(yīng)過(guò)程。 大家知道, 在丙二酸酯的合成應(yīng)用中, 正常 的順序是, 先烷基化, 再水解脫羧, 將雙酯轉(zhuǎn)變成單酸。 而這些條件和過(guò)程將會(huì)使一溴二氟甲基化物失去氟化基團(tuán), 給與 RCH2COOH 產(chǎn)物。 除了易受堿催化失去氟基外, 由于氟甲基的緊密靠近影響羰基對(duì)親核試劑的進(jìn)攻顯示了較低的反應(yīng)活性。 研究表明, 用Wittig 反應(yīng)制取未端烯烴氟化物時(shí), 氟甲烷有較大的用處, 叔膦與氟甲烷很易生成膦鹽, 往往可以得到 定量的產(chǎn)物。 三苯膦與二溴二氟甲烷的反應(yīng)就是這樣。 如果再用膦 (作為堿) 處理, 膦鹽即轉(zhuǎn)化為 Wittig 試劑磷葉立德。 然后, 氟甲基化了的磷葉立德再與醛或酮發(fā)生 Wittig 反應(yīng)。 Ph3 P+CBr2 F2 [ Ph3P + CBrF2 ] Br - Ph3P [ Ph3 P + CBF2 - ] PhCHO PhCH =CF2 除了少數(shù)三氟甲基碘化物外, 碘代氟甲烷一般不能用于合成, 因?yàn)樗鼈冚^溴代氟甲烷、 氯代氟甲烷不穩(wěn)定得多 。CH2FI 有希望成為氟甲基化試劑, 但卻難于制備。 雖然 CF2 I2 能以 CCI4 為原料, 使用 HgF2 處理合成, 但由于使用有毒物質(zhì), 在應(yīng) 用上面臨與 CH2FI 同樣的命運(yùn)。 氟甲烷在有機(jī)合成中的成功應(yīng)用, 進(jìn)一步顯示了它在制備鹵代卡賓中的重要性。 除了前面提到的與親核試劑反應(yīng)外, 還可以發(fā)生插入反應(yīng)和環(huán)加成反應(yīng)。 但其活力比普通卡賓要低得多。

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